Ученые Медицинского колледжа Вейля Корнелла сегодня сообщают, что рак яичников отключает клетки иммунной системы, которые в противном случае действовали бы в качестве первой линии защиты от смертельной опухоли. Но терапия, восстанавливающая способность клеток бороться с болезнями, может предоставить новую мощную стратегию борьбы с раком, от которого ежегодно умирают более 14000 женщин.
В выпуске Cell от 11 июня исследователи идентифицируют ген в дендритных клетках, который запускает рак яичников, что приводит к неспособности клеток обеспечить эффективный ответ против опухоли. В доклинических исследованиях они демонстрируют, что отключение гена XBP1 восстанавливает функцию дендритных клеток и запускает устойчивый иммунный ответ против опухолей яичников.
«Высокий уровень смертности от рака яичников оставался неизменным на протяжении последних 40 лет, потому что не было новых терапевтических стратегий. Это исследование предлагает нам новый подход – яркий маяк надежды », – говорит старший автор исследования д-р. Лори Х. Глимчер, декан Стивена и Сюзанны Вайс медицинского колледжа Вейл Корнелл и научный сотрудник онкологического центра Сандры и Эдварда Мейера.
«Использование естественной способности нашей иммунной системы устранять злокачественные клетки представляет собой наиболее многообещающую стратегию борьбы с раком яичников с момента разработки химиотерапии», – добавляет она. «Мы с нетерпением ждем разработки новых способов развить защитный иммунный ответ при раке яичников.’
Результаты расширяют открытие лаборатории Glimcher о том, что XBP1 является потенциальной ахиллесовой пятой при раке. В прошлом году исследователи сообщили, что этот ген играет ключевую роль в развитии и прогрессировании тройной отрицательной формы рака груди, смертельной опухоли, которую особенно трудно лечить. Из-за способности XBP1 способствовать выживанию опухолевых клеток группа подозревала, что он также может играть роль ингибитора противоопухолевого иммунитета.
Ген является частью пути стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума, также называемого ответом развернутого белка, который может позволить опухолям расти и выживать, когда они лишены питательных веществ и кислорода.
Но рак яичников в его запущенной форме не похож на рак груди. Он твердый, как рак груди на самых ранних стадиях, но по мере того, как он прорастает до границ брюшной полости, которая охватывает органы в брюшной полости, он становится похожим на суп. Почти 75 процентов случаев рака яичников обнаруживаются на этой поздней стадии.
В этом бульоне плавает смесь раковых клеток, дендритных клеток и других иммунных клеток, которые составляют микроокружение опухоли. Поскольку он контактирует с другими органами брюшной полости, рак может легко распространяться.
Анализируя образцы пациентов и доклинических моделей заболевания, Глимчер и ее команда обнаружили, что рак яичников способствует развитию микроокружения опухоли, наполненного токсичными реактивными молекулами кислорода, которые изменяют белки, расположенные в эндоплазматическом ретикулуме. Это, в свою очередь, индуцировало активацию XBP1 и вызывало накопление липидных молекул в дендритных клетках, содержащихся в супе.
Хотя это поддерживает здоровье дендритных клеток, XBP1 также включает гены, которые блокируют их способность стимулировать другие иммунные клетки, говорит ведущий автор Dr. Хуан Р. Кубильос-Руис, инструктор по микробиологии и иммунологии в медицине в Weill Cornell. «Дендритные клетки обычно принимают антиген – кусочек раковой клетки – и показывают его другим иммунным клеткам, называемым Т-клетками. Этот важный процесс позволяет Т-лимфоцитам устранять опухоли », – говорит он.
Ученые впервые обнаружили, что XBP1 может кооптировать и отключать функцию иммунных клеток при раке. «Сейчас мы разрабатываем первые в своем классе препараты, которые могут ингибировать активность XBP1 как в раковых, так и в дендритных клетках, что повысит чувствительность рака к лечению и восстановит иммунный ответ против него», – говорит Кубильос-Руис. Помимо некоторых экспериментальных исследований, рак яичников не лечится иммунотерапией.
В ходе исследования ученые протестировали стратегию, при которой мышам вводили наночастицы, микроскопические полимеры, несущие генетическую молекулу, которая может заставить замолчать ген XPB1. Дендритные клетки обнаруживают наночастицы как захватчиков и поглощают их. Попав внутрь, наночастицы, разработанные Кубильос-Руисом, доставляют молекулу, которая выключает XBP1, позволяя дендритным клеткам приказывать иммунной системе атаковать рак. «Наночастицы действуют как троянский конь, высвобождая полезную нагрузку, которая выключит XBP1», – говорит Кубильос-Руис.
«Иммунные подходы успешно применяются при других смертельных формах рака, таких как меланома, и могут быть очень полезны также при раке яичников», – говорит Глимчер. «Наше исследование показывает, что активация XBP1 в дендритных клетках приводит к прогрессированию как первичного, так и метастатического рака яичников. Мы считаем, что нацеливание на XBP1 должно как подавлять рост опухоли, так и повышать противораковый иммунитет.’