Согласно новому исследованию, проведенному исследователями Калифорнийского университета в Сан-Франциско, к которым присоединились врачи из UCSF Health, будет ли лучше реагировать пациент с меланомой на один иммунотерапевтический препарат или два в комбинации, зависит от количества определенных лейкоцитов в их опухолях. Полученные данные представляют собой новый прогностический биомаркер для выявления пациентов, которые, скорее всего, хорошо отреагируют на комбинацию иммунотерапевтических препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, и для защиты тех, кто не ответит, от потенциально неблагоприятных побочных эффектов комбинированного лечения.
"Комбинированная иммунотерапия – сверхдорогая и очень токсичная," сказал Адиль Дауд, доктор медицины, директор клинических исследований меланомы в Центре комплексного онкологического лечения семьи Хелен Диллер UCSF и старший автор нового исследования. "Вы подвергаете пациентов большому дополнительному риску, если они не нуждаются в этом, и вы можете отрегулировать этот риск, заранее зная, кому это принесет пользу."
В исследовании, опубликованном в Интернете 20 июля 2017 года в журнале Clinical Investigation Insight, описывается анализ, который измеряет количество иммунных клеток, проникающих в опухоли меланомы. Результаты показали, что пациенты, у которых в опухолях был более низкий уровень иммунных клеток, называемых Т-лимфоцитами, больше всего получали пользу от двух иммунотерапевтических препаратов в тандеме. По словам авторов, эти измерения могут предоставить клиницистам средства для прогнозирования пациентов, которым комбинированная иммунотерапия принесет наибольшую пользу.
"Это клиническое исследование в лучшем виде," сказала Кэти Цай из UCSF, доктор медицинских наук, онколог и ведущий автор нового отчета. "Мы определили что-то как прогностический биомаркер меланомы, и мы надеемся проверить это и на других типах опухолей."
Т-клетки – это иммунные клетки, которые патрулируют наш организм на предмет признаков инфекции или других заболеваний, распознавая виновные клетки с помощью контрольных белков на их мембранах. Нормальные клетки нашего тела несут на своей оболочке определенные белки, которые действуют как "контрольно-пропускные пункты," делая их невидимыми для Т-клеток. Но оказывается, что многие раковые клетки применяют тот же трюк – они маскируются одним из тех же белков, называемым PD-L1, заставляя Т-клетки, несущие дополнительный белок, называемый PD-1, ошибочно принимать их за безвредные. Таким образом, PD-L1 действует как поддельная идентификационная карта, позволяя раковым клеткам жить и размножаться, не будучи обнаруженными иммунной системой.
Препараты иммунотерапии, называемые ингибиторами контрольных точек, работают, чтобы раскрыть раковые клетки, бросая гаечный ключ в их исчезновение: эти препараты блокируют PD-L1 или PD-1, позволяя Т-клеткам распознавать раковые клетки как вредные и убивать их.
Существует четыре ингибитора контрольных точек, одобренных FDA: ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. В некоторых случаях эти препараты были очень успешными, но они помогают только от 20 до 40 процентов пациентов. Один из способов, которым врачи улучшили свою эффективность, – это одновременный прием нескольких препаратов. Но токсические побочные эффекты этих лекарств могут складываться, и клиницисты должны уметь правильно предсказать, кто с наибольшей вероятностью отреагирует на отдельные лекарства или их комбинации.
В предыдущем исследовании Дауд и его коллеги сосредоточились на том, что заставляет некоторых людей хорошо реагировать на ингибиторы контрольных точек, которые блокируют PD-1, обнаружив, что пациенты, чьи опухоли содержат высокие популяции Т-клеток, известных как частично истощенные клетки CD8 +, хорошо реагируют на лечение ниволумабом. препарат против PD-1. Интересно, что эти клетки имели высокие уровни как PD-1, так и CTLA-4, еще одного хорошо известного белка контрольной точки иммунитета, на который нацелены иммунотерапевтические препараты, такие как ипилимумаб.
В новом отчете исследователи изучили образцы опухолей у 102 пациентов с меланомой, извлекли из них Т-клетки и использовали оборудование для сортировки клеток, чтобы оценить относительную долю иммунных клеток в образцах. Затем пациенты получали лечение либо только ниволумабом, либо одновременно ниволумабом и ипилимумабом. Наконец, исследователи провели статистические тесты, чтобы обнаружить корреляцию между демографическими данными пациентов, популяциями иммунных клеток и реакциями на лекарства.
Команда обнаружила, что пациенты с высоким уровнем истощенных Т-клеток значительно выиграли от лечения только одним лекарством. С другой стороны, женщины и те, у кого были метастазы в печень, имели меньшее количество иммунных клеток, патрулирующих их опухоли, и хорошо отвечали на комбинированное лечение.
"Вы нажимаете на две разные педали газа – PD-1 и CTLA-4," – сказал Дауд, член Центра иммунотерапии рака Института Паркера UCSF. "Если вы один из тех пациентов с низким количеством истощенных Т-лимфоцитов, у вас больше шансов получить пользу от обоих препаратов."
Затем команда изучит, почему у женщин меньше Т-лимфоцитов – и, в свою очередь, пониженный ответ на отдельные иммунотерапевтические препараты – и могут ли эти факторы быть связаны с возрастом, уровнем эстрогена или с беременностью.
Метод подсчета клеток, разработанный исследователями, требует много времени и ресурсов, особенно потому, что он требует свежих образцов опухолей и сложных машин для сортировки клеток, и он доступен только в UCSF. Чтобы обойти эти ограничения, команда сейчас работает над более широко применимым тестом, который будет измерять уровни белков PD-1 и CTLA-4 – оба присутствуют на Т-клетках – в опухолях и использовать их в качестве суррогатного маркера для иммунных клеток. считать.
"Через шесть месяцев или год у нас должен быть анализ, который будет работать с использованием довольно распространенных и менее дорогих методик," сказал Дауд. "И он может работать со свежими, замороженными или залитыми парафином опухолевыми блоками." С помощью этого более простого теста исследователи надеются расширить свое исследование инфильтрации иммунных клеток на другие типы рака и на более крупные группы пациентов, как из разных регионов США.S. и на международном уровне.