Комбинация CMP-001, внутриопухолевого агониста Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), и пембролизумаба (Keytruda), протестированная на пациентах с метастатической меланомой, устойчивой к ингибированию контрольной точки PD-1, хорошо переносилась и имела клиническую активность согласно предварительным данным. представлены из продолжающегося клинического исследования фазы Ib на Ежегодном собрании AACR 2018, 14-18 апреля, в Чикаго.
"Ингибирование контрольных точек быстро становится ключевым инструментом для онкологов при лечении рака," сказал Мохаммед Милхем, MBBS, клинический профессор внутренней медицины Университета Айовы, Айова-Сити. "Однако есть много пациентов, которые либо сначала реагируют на ингибирование контрольной точки, а затем прогрессируют, либо никогда не реагируют на эту терапию с самого начала. Поиск безопасных и эффективных методов лечения для этих пациентов имеет решающее значение."
По словам Милхема, хотя пембролизумаб является стандартом лечения пациентов с метастатической меланомой, у более 50 процентов этих пациентов развивается резистентность. В попытке решить эту проблему Милхем и его коллеги объединили агонист TLR9 CMP-001 с ингибированием контрольных точек.
Предыдущая работа показала, что опухоли с повышенной экспрессией гена интерферона (IFN) более чувствительны к ингибированию PD-1, объяснил Милхем. "Самый сильный известный индуктор продукции IFN – это путь TLR9, поэтому мы думали, что добавление активатора TLR9 к терапии анти-PD-1 вызовет ответ у пациентов, которые прекратили или никогда не реагировали на ингибирование PD-1," он отметил.
В этой фазе клинического испытания Ib Милхем и его коллеги включили пациентов с запущенной меланомой, которые либо не ответили, либо прогрессировали во время предшествующей терапии анти-PD-1. По состоянию на 27 марта 2018 г. в исследовании пролечено 85 пациентов; 44 пациента были включены в фазу увеличения дозы, а 41 пациент был включен в фазу постоянного увеличения дозы.
На протяжении завершенной фазы повышения дозы пациенты получали CMP-001 путем прямой внутриопухолевой инъекции в дозах от 1 до 10 мг в комбинации с пембролизумабом. Было два режима лечения для введения CMP-001: одна инъекция в неделю в течение семи недель, а затем каждые три недели до прекращения (еженедельное лечение); или одна инъекция в неделю в течение двух недель, а затем каждые три недели до отмены (лечение каждые 3 недели). Во время фазы увеличения дозы произошла одна ограничивающая дозу токсичность; максимальная переносимая доза (МПД) не определена.
Целевые поражения (как с введением, так и без введения CMP-001) оценивались с помощью RECIST v1.1. "На сегодняшний день в когортах как с увеличением, так и с увеличением дозы ответили 15 пациентов," Милхем сказал. Уровень объективного ответа (ЧОО) составляет 22 процента. ЧОО составляет 23 процента и 15 процентов для пациентов, получающих лечение еженедельно и каждые 3 недели соответственно.
Из 15 пациентов, которые ответили на лечение, 11 остаются в исследовании; трое из этих пациентов сохранили свой ответ более одного года. По словам Милхема, три дополнительных пациента, которые продолжили исследуемую терапию после их начального прогрессирования, ответили в соответствии с критериями iRECIST. Средняя продолжительность ответа не достигнута.
Примечательно, что Милхем и его коллеги отметили снижение количества неинъекционных опухолей в кожных, узловых, печеночных и селезеночных метастазах. "Наблюдаемый у этих пациентов скрытый эффект является признаком успешного внутриопухолевого иммунотерапевтического лечения," отметил Милхем.
"Основываясь на этих предварительных результатах, комбинация CMP-001 и пембролизумаба, по-видимому, имеет управляемый профиль безопасности и значимую клиническую активность," сказал Милхем. "Для дальнейшей оценки клинической пользы необходимо провести дополнительные более крупные исследования на этой популяции пациентов, но если текущие результаты подтвердятся, похоже, что эта комбинация может предложить новый вариант лечения для пациентов с запущенной меланомой, которые не реагируют на пембролизумаб."