Богатые доказательства подчеркивают решающую роль альфы-synuclein белка в патогенезе болезни Паркинсона. В частности, альфа-synuclein – главный компонент внутринейронных включений, названных телами Lewy, которые прогрессивно накапливаются в мозгах пациентов с болезнью Паркинсона. Альфа-synuclein патология часто начинается в области более низкого мозга, названного продолговатым мозгом сердцевины от того, где это распространяется вверх к среднему мозгу и областям коры головного мозга. В текущем исследовании, спонсируемом частично Фондом Пола, исследователи DZNE подражали этому явлению у мышей.
При помощи сделанного на заказ вирусного вектора они передали проект человеческого альфа-synuclein гена определенно в нейроны в продолговатом мозге сердцевины мыши. Эти клетки тогда начали производить и накапливать относительно большие суммы внешней (человеческой) альфы-synuclein.Дальняя передача белкаИспользуя определенные антитела, которые признают человеческую альфу-synuclein, Ди Монте и его коллеги отследили распространение этого белка всюду по мозгу мыши в течение 6 – 12 недель.
Они также сравнили распространение и патологию у нормальных мышей, которые выразили и внешнюю (человеческую) и эндогенную альфу-synuclein против мышей мутанта, испытывающих недостаток в их эндогенном белке.В обеих группах животных увеличенное выражение человеческой альфы-synuclein привело к ее прогрессивному распространению от продолговатого мозга сердцевины к большему количеству ростральных отделов головного мозга. Это распространение белка включило по крайней мере один транссинаптический скачок и следовало за стереотипным образцом, согласовывающимся с распространением через анатомически связанные пути. Кроме того, накопление распространяющегося белка в нейронах получателя сопровождалось доказательствами нейронного повреждения.
В отличие от прионовПодобный приону механизм отбора предсказал бы, что распространение альфы-synuclein должно быть облегчено взаимодействиями между неправильными формами белка, произведенного в нейронах дарителя и «неиспорченной» альфе-synuclein, выраженной в клетках получателя. «Другими словами», говорит Ди Монте, «мы ожидали менее эффективную передачу белка и менее явную патологию у мышей мутанта, испытывающих недостаток в эндогенной альфе-synuclein. Мы также ожидали распространяться и патология, которая будет связана с накоплением amyloidogenic альфы-synuclein; это формы белка, способного к производству нерастворимых волокнистых совокупностей».Вопреки этим предсказаниям распространение альфы-synuclein было увеличено вместо того, чтобы противодействоваться удалением эндогенного белка у мышей мутанта.
Кроме того, транснейронный проход неволокнистых альфа-synuclein разновидностей был ответственен за распространение белка и вызвал нейронную патологию. Исследователь объясняет, «Мы полагаем, что эти результаты имеют много важных последствий для патогенеза болезни.
Мало того, что мы можем прийти к заключению, что дальнее распространение альфы-synuclein не обязательно требует поколения подобных приону разновидностей. Наши данные также показывают, что распространение и патология может быть вызвано простым сверхвыражением белка и установлено, по крайней мере первоначально, мономерной и/или олигомерной альфой-synuclein».
Продвижение с исследованиями «движущегося» белкаВозможность, что альфа-synuclein может вести себя как прион, подняла предположение, что, подобный некоторым прионным болезням (например, спастический псевдосклероз), случаи болезни Паркинсона могут явиться результатом воздействия заразных разновидностей белка.
Ди Монте подчеркивает: «Нет абсолютно никакого признака, что болезнь Паркинсона могла быть заразной болезнью. На самом деле существенный вклад нашего нового исследования – то, что оно подчеркивает, как критические аспекты патогенеза болезни Паркинсона, такие как альфа-synuclein передача от нейрона к нейрону и скопление белка, могут быть объяснены механизмами, которые не подобны приону».
Ди Монте и его коллеги в DZNE намереваются продолжить работать над альфой-synuclein и особенно интересуются объяснением, как альфа-synuclein могла быть предназначена, чтобы замедлиться или остановить патологическое и клиническое развитие болезни.