Расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и булимия, часто передаются по наследству, но выявление конкретных генов, повышающих риск этих сложных расстройств, оказалось трудным.
Теперь ученые из Университета Айовы и Юго-западного медицинского центра Техасского университета обнаружили – путем изучения генетики двух семей, серьезно пострадавших от расстройств пищевого поведения, – две генные мутации, по одной в каждой семье, которые связаны с повышенным риском развития расстройств пищевого поведения.
Более того, новое исследование показывает, что два гена взаимодействуют в одном и том же сигнальном пути в головном мозге, и что две мутации производят одинаковый биологический эффект. Полученные данные свидетельствуют о том, что этот путь может представлять новую цель для понимания и потенциального лечения расстройств пищевого поведения.
"Если вы рассматриваете два случайно обнаруженных гена, вероятность того, что они будут взаимодействовать, мала. Но что действительно скрепило сделку для нас, что связь была реальной, так это то, что мутации имели тот же эффект," говорит Майкл Люттер, M.D., Ph.D., Доцент кафедры психиатрии UI и старший автор исследования.
В целом исследование, опубликованное в октябре. 8 в Журнале клинических исследований, предполагает, что мутации, которые снижают активность фактора транскрипции – белка, который включает экспрессию других генов – называемого эстроген-связанным рецептором альфа (ESRRA), увеличивают риск расстройств пищевого поведения.
Проблема поиска генов сложных заболеваний
Нервная анорексия и нервная булимия встречаются довольно часто, особенно среди женщин. От них страдают от 1 до 3 процентов женщин. Они также являются одними из самых смертоносных из всех психических заболеваний; примерно 1 из 1000 женщин умрет от анорексии.
Найти гены, связанные со сложными заболеваниями, такими как расстройства пищевого поведения, сложно. Ученые могут анализировать генетику тысяч людей и использовать статистику, чтобы найти общие вариации генов с низким уровнем риска, накопление которых вызывает сложные расстройства, от психических расстройств, таких как расстройства пищевого поведения, до таких состояний, как сердечные заболевания или ожирение.
На другом конце спектра – очень редкие варианты генов, которые дают почти 100-процентный риск заражения. Чтобы отследить эти варианты, исследователи обращаются к многодетным семьям, серьезно пострадавшим от болезни.
Люттер и его коллеги смогли работать с двумя такими семьями, чтобы идентифицировать два новых гена, связанных с расстройствами пищевого поведения.
"По сути, это вопрос выяснения того, что общего у людей с расстройством, чего нет у людей без болезни," Люттер объясняет. "С теоретической точки зрения это просто. Но трудность заключается в том, чтобы иметь достаточно большую группу, чтобы найти эти редкие гены. У вас должны быть большие семьи, чтобы получить статистическую силу."
В новом исследовании были проанализированы 20 членов из трех поколений одной семьи (10 больных и 10 здоровых) и восемь членов второй семьи (шесть пораженных и двое здоровых).
Два гена, один путь
Ген, обнаруженный в более крупном семействе, был ESRRA, фактор транскрипции, который включает экспрессию других генов. Мутация, связанная с расстройствами пищевого поведения, снижает активность ESSRA.
Ген, обнаруженный во втором семействе, представляет собой репрессор транскрипции под названием гистондеацетилаза 4 (HDAC4), который отключает факторы транскрипции, включая ESRRA. Эта мутация необычна в том смысле, что увеличивает активность гена – большинство мутаций снижают или разрушают активность гена.
Важно отметить, что команда также обнаружила, что два затронутых белка взаимодействуют друг с другом; HDAC4 связывается с ESRRA и ингибирует его.
"Тот факт, что мутация HDAC4 увеличивает активность гена и увеличивает его способность репрессировать белок ESSRA, который мы обнаружили в другом семействе, был просто неслучайным," Люттер говорит.
Уже известно, что два гена участвуют в метаболических путях в мышечной и жировой ткани. Они также регулируются упражнениями.
В головном мозге HDAC4 очень важен для регуляции генов, которые формируют связи между нейронами. Однако почти ничего не известно о ESRRA в головном мозге, хотя она экспрессируется во многих областях мозга, которые нарушены при анорексии.
Люттер и его коллеги планируют изучить роль этих генов у мышей и в культивируемых нейронах, чтобы точно выяснить, что они делают в мозге. Они также будут искать способы изменить активность генов с долгосрочной целью найти небольшие молекулы, которые могут быть использованы для лечения расстройств пищевого поведения.
Они также планируют изучить пациентов с расстройствами пищевого поведения и посмотреть, затронуты ли у людей другие гены, связанные с мозговым путем ESSRA / HDAC4.