Цитоплазматические совокупности нормального TDP-43 найдены в почти всех формах амиотрофического бокового склероза (ALS), фатальное воздействие нейродегенеративного заболевания мотонейроны, а также во многих случаях frontotemporal деменции (FTD). Скопление TDP-43 наблюдалось в ~97% АЛЬСА и ~45% пациентов FTD. Это было также вовлечено в ряд других нейродегенеративных беспорядков, включая, недавно, болезнь Альцгеймера.Исследованию биофизических свойств белка, включая динамику скопления, препятствовала ее сильная склонность соединиться, проблема, которую авторы недавно преодолели, уменьшив соленые концентрации в пробирке.
Здесь, они использовали множество спектроскопических и микроскопических методов, чтобы характеризовать подробно структуру C-терминала подобная приону область TDP-43, и как белок формирует динамические олигомеры через взаимодействия области на отдельных молекулах белка или взаимодействуя с нуклеиновой кислотой. В то время как мутации TDP-43 – редкая причина АЛЬСА, эта подобная приону область принимает большинство вызывающих АЛЬС мутаций TDP-43.
Авторы показали, что эти мутации увеличивают собрание и разборку уменьшения олигомеров, наклоняя баланс к скоплению в крахмалистые волоконца. Авторы также обнаружили, что область белка, который, как ранее находили, был необходим для токсичности, продвигает свою связь с мембранами, которые могут увеличить склонность скопления.Эти результаты далее подчеркивают неустойчивое равновесие между нормальной функцией и патологией для склонных к скоплению белков, таких как TDP-43, и могут помочь объяснить, как совокупности невидоизмененного белка формируются в АЛЬСЕ.
Авторы также предполагают, что уменьшение потенциала мембранной ассоциации TDP-43 «может представлять многообещающую терапевтическую стратегию лечить нейродегенеративные заболевания».