Исследователи из Политехнического института Ренсселера и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл (UNC) создали синтетическую форму низкомолекулярного гепарина, которая может быть отменена в случае передозировки и будет более безопасной для пациентов с плохой функцией почек.
"Мы приняли это лекарство и не только сделали его рентабельным, но и улучшили его свойства," сказал Роберт Линхардт, Энн и Джон Х. Бродбент-младший. ’59 Старший профессор биокатализа и метаболической инженерии Constellation, член Центра биотехнологии и междисциплинарных исследований Ренсселера (CBIS) и один из изобретателей нового препарата. "Синтетическая версия, которую мы создали, обратима, ее можно использовать у почечных пациентов, и она не получена от животных, что является важным шагом вперед в безопасности."
Гепарин является антикоагулянтом и чаще всего извлекается из кишечника свиней в двух формах: нефракционированный гепарин, который обычно используется в таких процедурах, как диализ, и более очищенный низкомолекулярный (LMW) гепарин, который используется в мир для предотвращения опасных тромбов. Команда под руководством Линхардта и Цзянь Лю, профессора фармацевтической школы UNC Eshelman, создала синтетическую версию LMW гепарина, для которой уже существует противоядие. Их создание описано в статье, опубликованной 23 февраля в журнале Nature Chemical Biology.
Линхардт и Лю использовали химио-ферментативный процесс для синтеза препарата, подход, который они разработали в ходе исследования более простого антикоагулянтного препарата, опубликованного в Science в октябре 2011 года. Синтез низкомолекулярного гепарина позволил им значительно улучшить существующую в настоящее время форму препарата животного происхождения. Исследование Линхардта поддерживает междисциплинарную тему биомедицинской науки и приложений Школы наук Ренсселера и является частью исследования, направленного на биокатализ и метаболическую инженерию в рамках CBIS. Его исследование низкомолекулярного гепарина финансировалось Национальным институтом здравоохранения.
До 5 процентов пациентов, получающих гепарин, испытывают неконтролируемое кровотечение в той или иной форме. Пациенты, получающие нефракционированный гепарин, находятся в меньшей опасности, потому что существует существующий одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам антидот (протамин). Протамин не так эффективен в реверсировании природного гепарина с низким молекулярным весом, поэтому Линхардт и Лю разработали молекулярную структуру своего препарата так, чтобы протамин мог его деактивировать.
Вырабатываемый естественным путем низкомолекулярный гепарин выводится из организма почками, что может сделать его непригодным для пациентов с ослабленной почечной системой, что является относительно распространенным заболеванием среди пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия. Линхардт и Лю внесли дополнительные изменения, позволяющие своему препарату связываться с рецепторами, которые очищают его через печень.
Низкомолекулярный гепарин составляет более половины U.S. рынок гепарина. Линхардт и Лю заявили, что созданная ими новая версия является безопасной и экономически жизнеспособной альтернативой существующим продуктам животного происхождения. Но новый препарат потребует одобрения FDA и, вероятно, также будет изменен на пути к рынку.
"Это цель открытия. Процесс, который мы использовали для его создания, явно позволяет создать конечный продукт. Но разработчики лекарств, вероятно, захотят изменить некоторые детали," Линхардт сказал. "Мы усовершенствовали метод изготовления этого препарата. Теперь вопрос в том, каким будет новый препарат."
Гепарин используется с конца 1930-х годов. Существует три основных типа гепарина: нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин с более высокой степенью переработки и фондапаринукс, полностью синтетический гепарин со сверхнизкой молекулярной массой.
Гепарин предотвращает образование тромбов и чаще всего используется во время и после таких процедур, как диализ почек, операция по шунтированию сердца, имплантация стента и замена коленного и тазобедренного суставов. Его побочные эффекты могут включать неконтролируемое кровотечение и тромбоцитопению (слишком мало тромбоцитов в крови). Мировые продажи гепарина оцениваются в 4 миллиарда долларов в год.
Естественная форма препарата была в центре внимания весной 2008 года, когда более 80 человек умерли, а сотни других пострадали от побочных реакций, что привело к отзыву гепарина в странах по всему миру. Власти связали проблемы с загрязнением сырого природного гепарина из Китая.
"Всякий раз, когда вы смешиваете пищевую цепочку и цепочку лекарств вместе, вы в конечном итоге рискуете катастрофой. Будь то загрязнение, фальсификация, примеси, такие как вирусы или прионы – любая из этих возможностей гораздо более вероятна, если вы делаете что-то в неконтролируемой среде," сказал Линхардт. "Это лекарство, на которое полагаются миллионы людей, и важно разработать безопасную синтетическую альтернативу существующей цепочке поставок."