В отчете о работе, изданной в Нейроне 23 декабря, исследователи говорят, что комбинированная терапия улучшила время выживания, массу тела и моторные движения у мышей со спинальной мышечной артрофией, относительно редким унаследованным расстройством, характеризуемым потерей мотонейронов или нервными клетками то движение контроля.Нузинерсен, одобренный американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в декабре 2016, стал первым препаратом, одобренным, чтобы лечить спинальную мышечную артрофию с несколькими другими экспериментальными препаратами все еще в клинических испытаниях.
Исследователи Джонса Хопкинса и их коллеги говорят, что у «повышенной» nusinersen терапии, если подтверждено дальнейшими исследованиями, есть потенциал, чтобы значительно улучшить жизни людей со спинальной мышечной артрофией, некоторые с формами болезни с только неделями или месяцами, чтобы жить, и другие, которые неспособны сидеть, стоят или идут.Исследователи предостерегают, что терапия ракеты-носителя, используемая в их новом исследовании, не будет доступна на рынке или даже для использования в испытаниях на людях в ближайшее время; это должно ждать лет испытания на животных для безопасности и эффективности сначала.
Но результаты их исследования, они добавляют, предлагают по крайней мере один путь к распространению полноценности nusinersen.«Новый одобренный FDA препарат nusinersen может иметь ‘эффект потолка’, в котором он может не полностью рассматривать беспорядок», говорит Шарлотта Самнер, Доктор медицины, адъюнкт-профессор невралгии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса. «Наш подход должен был работать с теми, которые развивали nusinersen, чтобы определить способ повысить эффекты их препарата на наиболее больных больных».Спинальная мышечная артрофия, один из ведущих генетических убийц младенцев, является результатом не наличия достаточного количества белка мотонейрона выживания (SMN) в нейронах. Беспорядок происходит из-за генетической мутации в гене SMN1, который является проектом SMN, белок мотонейрона, важный для развития.
Каждый 40-й человек несет дефектный ген для спинальной мышечной артрофии, и целый один в 6 000 младенцев в мире через все этнические группы рождается с беспорядком.Изучая механизмы, которые могли бы затронуть уровни белка SMN в нейронах, исследователи просмотрели геномную базу данных, названную Браузером Генома UCSC, и определили две генетических последовательности, которые соответствовали противоположной нити ДНК гена SMN. Используя программы, которые проанализировали последовательности ДНК, они решили, что составили одну длинную РНК.
Этот тип РНК отличался, тем не менее, в котором это не составило или закодировало для инструкций белка как традиционный ген, но вместо этого «не кодировало».Исследователи обнаружили этот SMN, долго не кодирующий РНК или lnc-РНК (объявленный «связь РНК»), если коротко, в человеческих эмбриональных почечных клетках, образцах клетки головного мозга и нейронах, полученных из стволовых клеток здоровых людей и тех с типом I и II спинальной мышечной артрофии.
У здоровых людей и мышей, исследователи наблюдали белок SMN на высоком уровне до рождения и затем уменьшающийся после рождения. Исследователи заметили противоположный образец с lnc-РНК SMN; это было на низких уровнях до рождения, но тогда увеличилось после рождения в человеческих образцах спинного мозга.
Они подтвердили эти те же самые противоположные образцы белка SMA и lnc-РНК SMN у эмбриональных мышей также.Затем исследователи тогда искали способ увеличить генные уровни продукта SMA, РНК посыльного (mRNAs), и таким образом уровни белка, заставляя замолчать или удаляя lnc-РНК SMN. Чтобы сделать это, они создали восемь различных частей ДНК, которая соответствовала противоположному берегу или версии антисмысла lnc-РНК SMN, которая свяжет с lnc-РНК и заставит ее ломаться.
После выведения ячеек HeLa и нейронов от эмбриональных мышей с различными суммами этих ДНК противоположные биты берега, они отметили что, чем больше битов ДНК они добавили, тем больше mRNA уровней увеличило тот кодекс для белка SMA. Два из этих битов ДНК, названных ASO-A и ASO-B, были самыми эффективными.
Эти и другие эксперименты предположили, что lnc-РНК SMN, кажется, поворачивает низкие уровни SMN mRNA, таким образом препятствуя тому, чтобы больше белка SMN было сделано.Нузинерсен и подобные комплексы, развиваемые для спинальной мышечной артрофии, сосредотачиваются на увеличении или создании большего количества генного продукта SMN, который преобразован в применимый белок. Видеть, закрывая lnc-РНК SMN могло увеличить уровни SMN и замедлиться или остановить спинальную мышечную артрофию, исследователи ввели 400 миллиграммов за килограмм битов ДНК ASO-A в новорожденных мышей с тяжелой спинальной мышечной артрофией в день один и день три после рождения. В день 10, они исследователи обнаружили 70-процентное сокращение lnc-РНК SMN в мозгах рассматриваемых мышей, но выживание, масса тела и способность встать на ноги не были улучшены по сравнению с мышами, введенными с солончаком.
Первая и новейшая одобренная FDA обработка nusinersen не полностью вылечивает болезнь, таким образом, исследовательская группа Самнера хотела видеть, если использование ASO-A вместе с nusinersen далее улучшит форму мышц и функцию у мышей со спинальной мышечной артрофией. Нузинерсен также сделан из маленьких кусков ДНК, которая изменяется, как SMN mRNA обработан так, чтобы больше было превращено в белок.
Мыши со спинальной мышечной артрофией были введены с одним только ASO-A, низкая доза 50 миллиграммов за килограмм одного только nusinersen, и ASO-A и nusinersen или солончак в день один после рождения. Пятнадцать мышей прошли каждое лечение. Комбинированная терапия увеличила среднее выживание до 37 дней с четырьмя из мышей, живущих больше чем 120 дней.Солончак и мыши ASO-A жили в среднем 18 дней и nusinersen, только рассматриваемые мыши жили в среднем 25 дней.
Мыши, учитывая оба наркотика также достигли средней массы тела 14 граммов после 50 дней. Мыши с только nusinersen не набрали много веса прошлые 6 граммов. Здоровые мыши без болезни весят приблизительно 20 граммов после 50 дней.Исследователи также проверили мышей на количестве раз, они пришли в ярость на задних ногах в течение минуты после того, чтобы быть помещенным в ясный цилиндр, стандартную экспериментальную меру моторной способности.
Здоровые мыши поднимут приблизительно шесть раз, мыши со спинальной мышечной артрофией, с которой относятся и методы лечения подняли приблизительно четыре раза и мыши с одним только любым препаратом, только поднял приблизительно два раза.«Мы еще не знаем, играет ли lnc-РНК SMN на самом деле роль в болезни, но это – удобная цель, что мы раньше в наших интересах лечили спинальную мышечную артрофию у мышей», говорит Самнер. «Мы все еще хотим определить, как lnc-РНК делает свою работу и когда она сделает это работа, и это даст нам лучшую ручку о том, как быть нацеленным на нее эффективнее».Самнер говорит, что lnc-РНК – все еще быстро появляющаяся область, и мы только начинаем изучать то, что они делают и их роль в болезни.
Биоген, который делает nusinersen, установил цену за инъекцию nusinersen на уровне 125 000$ или приблизительно 750 000$ в течение первого года лечения. Лечение не будет выпускаться серийно, потому что спинальная мышечная артрофия – редкое заболевание.Кроме того, потому что препарат не пересекает гематоэнцефалический барьер, им нужно управлять через спинномозговую пункцию, которая требует специализированных средств. Наиболее распространенные побочные эффекты препарата включают респираторные инфекции и запор с возможными возможностями сниженных уровней пластинки и почечного повреждения.
Долгосрочные или длительные побочные эффекты, особенно если лечение затрагивает другие ткани вне нервной системы, должны все же быть определены.