Новое исследование показывает, что в модели болезни Альцгеймера на мышах проблемы с памятью происходят из-за сверхактивного фермента, который отключает гены, связанные с нейронной связью.
Когда исследователи генетически заблокировали фермент HDAC2, они «пробудили» некоторые нейроны и восстановили когнитивные функции животных. Результаты, опубликованные 29 февраля 2012 года в журнале Nature, предполагают, что препараты, ингибирующие этот конкретный фермент, могут стать хорошим средством лечения некоторых из самых разрушительных последствий неизлечимого нейродегенеративного заболевания.
"Очень важно разработать селективные химические ингибиторы против HDAC2," говорит исследователь Медицинского института Говарда Хьюза Ли-Хуэй Цай, чья команда в Массачусетском технологическом институте проводила эксперименты. "Если бы мы могли отсрочить когнитивное снижение на определенный период времени, даже на шесть месяцев или год, это было бы очень важно."
В каждой клетке ДНК оборачивается вокруг белков, называемых гистонами. Химические группы, такие как метил и ацетил, могут связываться с гистонами и влиять на экспрессию ДНК. HDAC2 – это гистондеацетилаза, фермент, который удаляет ацетильные группы из гистона, эффективно отключая близлежащие гены.
В 2007 году группа Цая сообщила в Nature, что это так называемое эпигенетическое изменение может способствовать снижению когнитивных функций. Они использовали выведенный в ее лаборатории штамм мутантных мышей под названием CK-p25, который демонстрирует глубокую потерю нейронов и синапсов, соединений между нейронами. Животные также несут бета-амилоидные бляшки, которые, как считается, вызывают болезнь Альцгеймера и демонстрируют нарушение обучения и памяти. Когда команда Цая дала мышам препараты, блокирующие все HDAC, у животных появилось больше синапсов и улучшилась функция памяти.
Известно 19 HDAC. В 2009 году исследователи обнаружили, что один из них, HDAC2, может вызывать потерю синапсов и функции памяти у нормальных мышей.
Новое исследование основано на обоих предыдущих выводах, исследуя влияние HDAC2 на мышей CK-p25.
Исследователи показали, что мутантные животные имеют повышенный уровень HDAC2 в двух областях, которые, как известно, поражены нейродегенеративным заболеванием: гиппокамп, важный для обучения и памяти, и часть височной доли, называемая энторинальной корой. В этих регионах исследователи также обнаружили, что HDAC2 связывается с множеством генов памяти и снижает их экспрессию.
Затем команда Цая использовала метод, называемый интерференцией РНК, чтобы заставить замолчать экспрессию HDAC2 в нейронах гиппокампа. Четыре недели спустя они обнаружили резкое увеличение синаптической плотности. Более того, при проведении двух разных тестов памяти животные, которых лечили, были неотличимы от нормальных контрольных животных.
Блокирование экспрессии HDAC2 не повлияло на количество умирающих нейронов. Тем не менее, результаты показывают, что память может быть улучшена даже на более поздних стадиях заболевания, говорит Цай.
"Нейроны, которые все еще живы, по сути, являются зомби: на самом деле они не функционируют должным образом из-за эпигенетической блокады," Цай говорит. "Мы показываем, что, если мы сможем заставить некоторые из этих нейронов проснуться, мы сможем восстановить когнитивные функции до определенной степени."
Используя нейроны гиппокампа, выращенные в культуре, Цай также обнаружил потенциальный механизм, который в первую очередь повышает уровень HDAC2. Она показала, что бета-амилоид и окислительный стресс – оба фактора риска болезни Альцгеймера – могут активировать белок, называемый рецептором глюкокортикоидов 1. Этот рецептор, в свою очередь, может включать неконтролируемую экспрессию HDAC2.
"Поразительно то, что бета-амилоид оказывает очень и очень острый эффект на повышение экспрессии HDAC2, но тогда последствия могут быть очень долгосрочными," Цай говорит. По ее словам, этот механизм может объяснить, почему клинические испытания препаратов, устраняющих бета-амилоид у людей с болезнью Альцгеймера, не сработали.
Наконец, команда Цая изучила посмертную ткань мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера. Эти образцы, как и образцы мышей, имели повышенные уровни HDAC2 в гиппокампе и энторинальной коре головного мозга.
По словам Цая, клиническое применение этой работы многообещающе, но важно не переоценивать результаты. "Хотя все данные на животных моделях выглядят многообещающими, исследования на людях – это совершенно другая игра," она говорит. "Нам нужно провести клинические испытания, чтобы убедиться, что эта концепция верна."