Биологи рака MIT теперь обнаружили, что определенные белки в этой структуре, известной как внеклеточная матрица, помогают раковым клеткам сделать свое спасение. Исследователи определили десятки белков, которые окружают очень метастатические опухоли, но не менее агрессивные опухоли, и нашли, что четыре из тех белков очень важны для метастаза.Результаты могли привести к новым тестам, которые предсказывают, какие опухоли, скорее всего, будут метастазировать и могут также помочь определить новые терапевтические цели метастатических опухолей, которые чрезвычайно трудно лечить.«Проблема, все текущие наркотики предназначены к первичным опухолям.
Как только метастаз появляется, во многих случаях, нет ничего, что Вы можете делать с этим», говорит Ричард Хайнс, лидер исследовательской группы и член Института Коха MIT Интегральных Исследований рака. «В принципе можно было предположить вмешиваться в некоторые из этих внеклеточных белков и блокировать метастаз в пациенте. Мы – длинный путь от этого, но это весьма мыслимо».
Институт Коха postdoc Александра Наба является ведущим автором исследования, которое появляется в выпуске онлайн 11 марта iLife журнала. Другие авторы – Стивен Карр, директор Платформы Протеомики в Широком Институте; Карл Клэюзр, исследователь в Широком Институте; и Джон Ламар, исследователь в Институте Коха.Расшифровка матрицы
Внеклеточная матрица сделана главным образом коллагенов, белки, которые оказывают структурную поддержку для живых тканей. Но матрица также включает сотни других белков, которые ведут поведение клеток и помогают им общаться друг с другом.Ученые полагают, что раковые клетки изменяют состав матрицы, чтобы стимулировать их собственный рост и выживание.
У пациентов, у опухолей которых есть большее изобилие внеклеточных матричных белков, есть более бедный прогноз, но до сих пор, ученые не знали почему.«Матрица действительно была understudied, потому что это не легко», говорит Хайнс, профессор Даниэла К. Людвига для Исследований рака в Отделе MIT Биологии. «Это исследование, возможно, не было сделано пять к 10 лет назад. Это зависит от современной технологии – наличие последовательностей генома, имея машины масс-спектрометрии, которые действительно хороши, и сотрудники, которые знают, как использовать их».Исследователи в лаборатории Хайнса ранее разработали метод для идентификации внеклеточных матричных белков, обогатив их от опухолей и затем нарушив их в более короткие фрагменты.
Анализ этих фрагментов с масс-спектрометрией показывает внеклеточный матричный состав.В этом исследовании исследователи сосредоточились приблизительно на 1 000 белков, включая приблизительно 300, которые были идентифицированы в геномных исследованиях как компоненты матрицы.
Остающиеся белки включают ферменты, которые изменяют или ухудшают матричные и факторы роста, которые связывают с ним.Чтобы сравнить внеклеточные матричные белки, найденные в различных типах опухоли, исследователи внедрили метастатические и неметастатические человеческие клетки рака молочной железы в мышей. Они определили 118 внеклеточных матричных белков, которые были найдены в обоих типах опухолей. Однако было также несколько дюжин белков, которые изобиловали или метастатическими или неметастатическими опухолями, но не обоими.
Управление окружающей средойКажется, что метастатические опухоли, а также поддерживающие клетки, которые окружают их, прячут определенные белки во внеклеточную матрицу, чтобы облегчить для них убегать и выживать на отдаленном месте, говорят исследователи.
Многие белки, сверхвыраженные в более агрессивных опухолях, активированы теми же самыми клеточными сигнальными путями, включая один управляемый фактором роста под названием бета TGF, которая управляет пролиферацией клеток и часто поднимается в раковых клетках.Другими белками, связанными с матрицей управляли пути, стимулируемые низкими концентрациями кислорода – условие, которое, как известно, сделало раковые клетки более агрессивными.
В дальнейших экспериментах исследователи проанализировали пять из белков, которые подняты в очень агрессивных опухолях и сочтены этим, четыре из них необходимы для метастаза, чтобы произойти. Когда гены для тех белков были снесены, по одному, опухоли не распространились.«Это изящное исследование проливает новый свет во внеклеточные матричные белки, вовлеченные в различные шаги метастатического каскада», говорит Рэкеш Джэйн, преподаватель радиационной онкологии в Медицинской школе Гарварда и Центральной больнице Массачусетса. «Наше знание об изобилии [внеклеточная матрица] белки в опухолях было ограничено.
Это исследование использует энергию протеомики, чтобы определить внеклеточные матричные белки, очень важные в метастазе».Многие определенные белки взаимодействуют с раковыми клетками, связывая с белками, названными integrins, которые найдены на поверхности клеток, таким образом, может быть возможно создать наркотики, которые предотвращают метастаз, вмешиваясь в то закрепление. «Мы должны понять, как белки общаются с клетками, определяют клеточные рецепторы, и затем надо надеяться, мы можем заблокировать взаимодействие», говорит Наба.Исследователи также сравнили свои результаты с человеческими образцами опухоли и нашли, что, когда белки они определили у мышей, были сверхвыражены в человеческих опухолях, у пациентов были более низкие коэффициенты выживаемости. Это было бы невозможно сделать этот вид крупномасштабного экрана белка в пациентах, но могло быть возможно проверить образцы на определенные белки, используя антитела, сказать исследователей, которые теперь развивают такие антитела.
«Это могло стать частью комплекта, который врачи будут использовать, чтобы отличить пациента, у которого есть опухоль, это собирается метастазировать, таким образом, они следовали бы за пациентом по-другому по сравнению с пациентом с опухолью, они знают, не будет метастазировать», говорит Наба.Исследователи теперь ищут внеклеточные матричные белки, которые сверхвыражены при других метастатических раковых образованиях, включая случаи рака толстой кишки и рак поджелудочной железы.
Они также учатся, делают ли внеклеточные матричные белки в тканях, в которые опухолевые клетки, которых избегают, часто метастазируют – такие как кость, печень и легкие – их более восприимчивыми к вторгающимся раковым клеткам. Если такие белки могли бы быть определены, они могли бы также быть хорошими целями препарата.