В 1982 году было показано, что ген TRK вызывает небольшой процент рака толстой кишки. В 2013 и 2014 годах при секвенировании образцов опухолей нового поколения были обнаружены слияния генов семейства TRK как минимум в 11 типах опухолей, включая легкие, молочную железу, меланому и другие. В недавней статье в журнале Cancer Discovery описываются клинические испытания в онкологическом центре Университета Колорадо и в других местах, которые сравнивают лекарства с этим давно забытым онкогеном, предлагая варианты целенаправленного лечения рака, который несет в себе эти генные аномалии (e.грамм. Клинические испытания.gov № NCT02122913).
"Первоначально мы не обнаружили ген. Но теперь технологии позволяют нам находить ген в реальных образцах пациентов, и доступны лекарства, нацеленные на эти перестройки генов, что позволяет лечить рак TRK в клинических испытаниях способами, о которых мы только мечтали тридцать два года назад," говорит Роберт С. Добеле, доктор медицинских наук, исследователь Онкологического центра CU и доцент кафедры медицинской онкологии Медицинской школы CU.
Семейство генов TRK, включая NTRK1, NTRK2 и NTRK3, играет важную роль в развивающейся нервной системе. В утробе матери эти гены и кодируемые ими белки необходимы для роста и выживания новых нейронов. После рождения эти гены не нужны во многих тканях и поэтому запрограммированы на бездействие. Некоторые виды рака пробуждают их – при неправильном слиянии с другими близлежащими генами гены семейства TRK могут возобновить свою способность сигнализировать клеткам о росте и становлении бессмертным, что во взрослых тканях может вызвать рак.
"Мы обнаружили, что, хотя слияния TRK не могут быть основной причиной какого-либо одного крупного рака, они являются причиной небольшого процента многих типов рака," Добеле говорит.
Например, в недавней статье цитируются исследования, показывающие слияние НТРК в 3.3 процента случаев рака легких, 1.5 процентов колоректального рака, 12.3 процента случаев рака щитовидной железы, около 2 процентов глиобластом и 7 процентов.1 процент детских глиом (опухолей головного мозга).
"Эти числа складываются," Добеле говорит.
Десять лет назад слияние NTRK и другие связанные с ним перестройки генов не поддавались лечению. В настоящее время разработан целый класс лекарств для борьбы с этим типом генетической аномалии, а именно: "ингибиторы тирозинкиназы," которые способны точно выключить эти гены, такие как NTRK, которые посылают опасно неуместные сигналы выживания клеток. Например, одобренный FDA препарат кризотиниб нацелен на гены слияния ALK и ROS1 при раке легких.
Множество новых лекарств в этом классе ингибиторов тирозинкиназы нацелены на слияния TRK, например исследуемые противораковые агенты RXDX-101, TSR-011, LOXO-101, PLX-7486 и другие.
"Многие врачи в научных или общественных больницах заказывают своим пациентам панели секвенирования нового поколения. Если окажется, что опухоли пациентов имеют изменения TRK, я хочу, чтобы их врачи знали, что есть варианты лечения, доступные через клинические испытания," Добеле говорит.