Многие белки на поверхности клетки «украшены» молекулами углеводов, называемыми гликанами. Изменения в гликановом профиле клетки могут сильно изменить то, как она ведет себя и взаимодействует с окружающей средой, и отклонения в этом процессе являются общей чертой раковых клеток. Исследователи под руководством Фредерика Барда из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR в Сингапуре обнаружили потенциально критическую связь между процессом добавления гликанов и инвазивным ростом опухоли.
Раковые клетки часто производят аномально высокие уровни белков, модифицированных предшественником гликана, известным как Tn. В здоровых клетках вновь транслируемые белки обрабатываются в структуре, называемой эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), прежде чем перейти к аппарату Гольджи. В пределах Гольджи белки получают модификацию Tn от ферментов, известных как GalNAc-Ts, и Tn впоследствии трансформируется в более сложные гликаны другими ферментами Гольджи. Ученые давно предположили, что раковые клетки испытывают дефекты в этом последнем пути, который в конечном итоге направляет избыточные Tn-модифицированные белки на поверхность клетки.
Однако Бард и Дэвид Гилл пришли к альтернативной гипотезе. В предыдущих исследованиях они определили, что Src, сигнальный белок, сверхактивный при многих раковых заболеваниях, может вызывать перемещение GalNAc-Ts из Гольджи в ER. Впоследствии они определили, что присутствие GalNAc-Ts в ЭПР достаточно, чтобы вызвать резкое повышение уровня Tn. Вопреки ожиданиям, Tn в культивируемых клетках в основном удерживался в ER, а не транспортировался на поверхность клетки. Исследователи наблюдали подобное поведение на множестве сотен образцов опухолей (см. Изображение).
Когда Бард и его коллеги исследовали линии опухолевых клеток, которые были генетически модифицированы для принудительного сдвига локализации GalNAc-T в ЭР, они обнаружили, что это сделало клетки гораздо более агрессивными и склонными к инвазивному росту. "Самым удивительным открытием было то, насколько легко гликозилирование ER стимулирует миграцию клеток и клеточную адгезию," говорит Бард. "Кажется нелогичным, что модификации, происходящие внутри ER, могут привести к резким изменениям в том, как клетка взаимодействует с окружающей средой."
Бард и его коллеги предполагают, что эти эффекты вызваны белками, которые выходят непосредственно на поверхность клетки после модификации Tn в ER. Изучая этот вопрос в своей будущей работе, Бард стремится выявить уязвимости, которые могут быть использованы для нарушения механизма роста опухоли. "Мы ожидаем, что этот Src-опосредованный путь активируется в 60-80% опухолей человека, и поэтому любые преимущества могут быть применены к большому количеству пациентов," он говорит.