Почти 50 лет спустя "война" Что касается рака, то у врачей есть оружие, которое когда-то могло показаться волшебным по своей способности убивать опухоли. Препарат Тарцева (эрлотиниб), например, может практически стереть все следы агрессивных опухолей рака легких у подгруппы пациентов, несущих определенную мутацию, вызывающую заболевание в гене EGFR.
Проблема с этим и другими препаратами эпохи таргетного лечения заключается в том, что обычно они дают только передышку. В течение года или двух у большинства людей возникает рецидив. Их можно лечить снова, но с неутешительными результатами: обычно продолжительность ремиссии сокращается, и вскоре рак побеждает в битве и убивает пациента.
Теперь команда под руководством Рафаэллы Сорделла, доктора философии.D., адъюнкт-профессор лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL), предлагает новую теорию о том, как некоторые виды рака обходят смертельную силу таргетной терапии. Ее команда, изучающая механизмы резистентности опухоли, опубликовала в журнале eLife доказательства того, что крошечная подгруппа клеток в раковой опухоли или вокруг нее, если ее не повредить первоначальным лечением рака, может со временем изменить характеристики и стать семенами того, что пациент переживает фатальный рецидив.
"Хорошо известно, что отдельные опухоли неоднородны. Они состоят из клеток, которые выглядят и ведут себя по-разному. Эти основные различия между клетками внутри одной опухоли могут быть вызваны негенетическими механизмами," Сорделла говорит, "включая передачу сигналов от клетки к клетке, которая может включать высвобождение цитокинов, небольших белков, которые взаимодействуют с клетками иммунной системы пациента и изменяют динамику опухоли."
Сорделла добавляет, "Генетические мутации могут возникать по мере того, как опухоль со временем развивается. Иногда эти мутации вызывают изменения в активности других генов, что еще больше дестабилизирует клетку." Новые результаты ее команды "предоставить доказательства того, что фенотипическое разнообразие – негенетические изменения формы опухолевых клеток, поверхностной маркировки, поведения – на самом деле могут быть причиной генетического разнообразия опухоли, помогая ей выжить, развиваться и в конечном итоге убить пациента," Сорделла говорит.
Ключевое открытие команды касается активации пути, включающего многогранную сигнальную молекулу TGF-β (трансформирующий фактор роста-бета). В линиях опухолевых клеток и образцах тканей людей с раком легких они обнаружили, что TGF-β активируется в определенной подгруппе раковых клеток, генерируемых негенетическим механизмом. TGF-β в этих клетках снижает экспрессию генов, участвующих в репарации ДНК. Поскольку восстановление повреждений ДНК в этих клетках происходит менее активно, чем обычно, эти клетки имеют тенденцию непропорционально накапливать изменения числа копий генов (CNA). Следовательно, общая популяция этих опухолевых клеток становится более разнообразной.
Сорделла говорит, "Было здорово не только иметь возможность описать эти результаты в контексте традиционных моделей линий раковых клеток in vitro, но и на реальных пациентах. Это стало возможным благодаря нашему сотрудничеству с отделениями торакальной хирургии больницы Хантингтон и LIJ, стимулированному и поддержанному новым альянсом между CSHL и системой здравоохранения Northwell."
Sordellanotes, что в других биологических системах уже было показано, что увеличение генетического разнообразия может позволить популяциям бактерий или вирусов, например, лучше адаптироваться к меняющимся условиям. Команде Сорделлы удалось показать, что накопление генетического разнообразия в раковых клетках с поврежденными механизмами восстановления ДНК может способствовать возникновению устойчивости после воздействия на клетки лекарств, используемых для лечения опухолей.
"Следствие этого открытия," Сорделла говорит, "заключается в том, что уничтожение раковых клеток, которые являются более генетически нестабильными на ранних стадиях онкогенеза, может привести к улучшению результатов применяемых в настоящее время методов лечения рака."
Пытаясь определить возможную ахиллесову пятку этих раковых клеток, Сорделла сотрудничал с Грегори Хэнноном, доктором философии.D., Профессор онкологического института Великобритании-Кембриджа и адъюнкт-профессор CSHL. Они определили несколько возможных мишеней, среди которых был ИЛ-6 (интерлейкин 6), компонент иммунной системы, который защищает клетки от различных повреждений.
Поскольку были разработаны и испытаны в клинических испытаниях несколько ингибиторов IL-6, возможно, говорит Сорделла, что новые терапевтические подходы, возможно, включающие комбинацию таргетной терапии и терапии, направленной на локальное воздействие на IL-6, дадут улучшенные результаты у пациентов. Она отмечает, что в настоящее время проводятся испытания агентов, нацеленных на IL-6, которые могут быть объединены с другими формами противораковой терапии.