Подобно картографам, составляющим карту, исследователи определили несколько новых подтипов наиболее распространенного детского рака – исследования, которые, вероятно, улучшат диагностику и лечение пациентов из группы высокого риска. Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда возглавили исследование, которое сегодня публикуется в виде предварительной онлайн-публикации в журнале Nature Genetics.
Исследователи использовали интегрированный геномный анализ, включая секвенирование РНК, для определения геномного ландшафта В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL) почти у 2000 детей и взрослых. B-ОЛЛ является наиболее частой формой ОЛЛ и наиболее частым раком у детей. B-ALL остается ведущей причиной смерти детей от рака.
Исследователи идентифицировали 23 подтипа B-ALL, включая восемь новых подтипов, с различными геномными и клиническими особенностями, а также исходами. Распространенность подтипа часто зависит от возраста. Более 90 процентов случаев B-ALL теперь можно классифицировать по подтипам по сравнению с 70 процентами несколько лет назад.
"B-ALL обладает замечательным молекулярным разнообразием, которое мы и другие использовали для уточнения классификации и стимулирования разработки точных лекарств для улучшения лечения B-ALL и результатов," сказал автор-корреспондент Чарльз Маллиган, MBBS, M.D., член Св. Джуд Кафедра патологии. "Частью точной медицины является точная молекулярная диагностика, которую это исследование предоставляет большему количеству пациентов."
Новое изменение, определяющее подтип
Изменения гена фактора транскрипции PAX5 определили два новых подтипа, включая PAX5 P80R, как первый лимфобластный лейкоз, инициированный точечной мутацией. "Хотя вторичные мутации необходимы и часто связаны с передачей сигналов киназой, мы показываем, что эта точечная мутация нарушает развитие B-лимфоидных клеток и способствует развитию B-ALL у мышей," Маллиган сказал.
Другой подтип PAX5, измененный PAX5, был определен различными изменениями в гене, включая мутации или перестройки последовательности с одним из 24 других генов. Вместе подтипы PAX5 составили почти 10 процентов ранее не классифицированных случаев B-ALL.
Новые подтипы включают разновидность В-ОЛЛ с высоким риском, которая встречается в основном у взрослых. Это определяется перестройкой факторов транскрипции BCL2 на MYC или BCL6. "У этого подтипа мрачный диагноз," Маллиган сказал. "Распознавание этой перестройки, определяющей подтип, может привести к альтернативной терапии для пациентов." Напротив, подтип, определяемый перестройкой гена DUX4, был связан с хорошим прогнозом у взрослых, как это ранее наблюдалось у детей.
Отслеживание экспрессии генов
Исследование продемонстрировало способность секвенирования РНК выявлять несколько типов геномных изменений, подчеркивая полезность этого метода для диагностики лейкемии, особенно когда секвенирование всего генома недоступно. Примеры в этом исследовании включали хромосомные перестройки, приводящие к слиянию генов, профили экспрессии генов и другие изменения.
"Благодаря этому исследованию две трети ранее не охарактеризованных пациентов с В-ОЛЛ можно было разделить на разные подтипы с различными профилями генетических изменений и клиническими особенностями," сказал соавтор Чжаохуэй Гу, доктор философии.D., докторант в лаборатории Маллигана. "Это может существенно ускорить разработку индивидуальных методов лечения этих пациентов.
"Мы также создали надежную систему классификации B-ALL, основанную в основном на данных секвенирования РНК, которые могут быть интегрированы в клиническую диагностику ALL," Гу сказал.
"Как клиницист, эти данные, описывающие разнообразие подтипов B-ALL, позволят нам уточнить наши прогностические способности для отдельных пациентов и, в конечном итоге, приведут к разработке новых целевых методов лечения, которые будут более эффективно лечить лейкоз с меньшим количеством побочных эффектов," сказал соавтор Марк Литцов, M.D., профессор медицины в клинике Майо и председатель комитета по лейкемии, Восточной совместной онкологической группы и Американского колледжа радиологической сети визуализации, которые внесли свой вклад в исследование.
Выявлены дополнительные подтипы
Другие недавно выявленные подтипы включают: