Многие белки проходят процесс гликозилирования в стиле конвейера, когда они перемещаются от клеточной структуры, называемой эндоплазматическим ретикулумом (ER), к аппарату Гольджи и далее через его различные компартменты, после чего они высвобождаются. Сбои в этом процессе могут способствовать возникновению множества заболеваний. Теперь исследователи из A * STAR определили регуляторный механизм, который предотвращает производство гликозилированных белков, потенциально способствующих раку1.
Процесс гликозилирования, выполняемый различными ферментами поэтапно, прикрепляет сложные молекулы сахара к белкам, что может коренным образом изменить назначение и функцию этих белков в клетке. Многие опухоли производят белки, известные как «антигены Tn»: эти белки были украшены единственной молекулой сахара ферментами из семейства N-ацетилгалактозаминилтрансфераз (GalNAc-T).
Ферменты GalNAc-T обычно находятся внутри Гольджи, но Фредерик Бард и его коллеги из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR в Сингапуре ранее показали, что эти ферменты перемещаются в ER в некоторых опухолях2. Здесь они нацелены на резидентные белки для модификации и, таким образом, способствуют производству Tn.
Чтобы лучше понять, почему это происходит, команда Барда провела скрининг более 900 регуляторных белков, которые влияют на уровни Tn. Примечательно, что их эксперименты выявили дюжину различных белков, которые, по-видимому, гарантируют, что ферменты GalNAc-T удерживаются внутри Гольджи, а не доставляются в ER. "Мы были удивлены количеством регулирующих органов, которых удалось идентифицировать," говорит Бард. Один из них, сигнальный белок, называемый киназой 8, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK8), оказался особенно важным для ограничения накопления Tn в клетках Гольджи.
Когда исследователи ингибировали производство ERK8, они наблюдали явное перераспределение GalNAc-Ts от Гольджи к ER, указывая на то, что этот белок обычно тормозит такой «обратный» трафик (см. Изображение). "После сбивания ERK8 путь перемещения реагирует как только что отпущенная сжатая пружина," говорит Бард. Последующая продукция антигенов Tn стимулирует активную миграцию клеток, наблюдаемую при агрессивных раковых опухолях, и ERK8, похоже, действует как критическая проверка против этого поведения в культивируемых раковых клетках.
Исследователи также отметили необычно низкие уровни ERK8 в опухолевой ткани, взятой у пациентов с раком груди и легких. Команда Барда в настоящее время работает с моделями животных, чтобы определить важность этого белка в качестве защиты от ракового роста. "Мы создаем модель мыши, на которой мы можем экспериментально удалить ERK8 и наблюдать эффекты в здоровых и раковых тканях," говорит Бард. "Мы прогнозируем, что потеря ERK8 будет способствовать инвазивности опухоли."