C1: нормальный нейрон. F1: нейрон с пониженным уровнем FEZ1. D1: нейрон с пониженным уровнем DISC1.
(Medical Xpress) – Совместное использование изменений одной буквы в ДНК двух разных генов может увеличить риск развития шизофрении, сообщили исследователи Johns Hopkins в выпуске Neuron от 16 ноября.
Причины психических заболеваний, таких как шизофрения и аутизм, трудно определить, поскольку они могут быть вызваны множеством небольших генетических изменений, которых одного может быть недостаточно, но в правильном сочетании может вызвать заболевание.
Известно, что радикальные перестройки ДНК в генетических буквах гена DISC1 вызывают шизофрению и другие серьезные психические расстройства, однако эти большие изменения редки и неприменимы к большинству людей с шизофренией. Тем не менее, считается, что DISC1 является отправной точкой для изучения причины заболевания, а дефекты DISC1 в сочетании с дефектами других генов могут способствовать заболеванию.
«Мы изучили функцию двух белков, о которых известно, что они взаимодействуют, FEZ1 и DISC1, в клетках и на животных моделях, что позволило предположить, что эти белки работают вместе в развитии мозга взрослых». говорит Го-ли Мин, М.D., Ph.D., профессор неврологии и нейробиологии и член Института клеточной инженерии Джона Хопкинса. ?? Когда мы посмотрели на человеческие генетические последовательности DISC1 и FEZ1, мы обнаружили, что сочетание небольших изменений ДНК повышает риск шизофрении.??
Чтобы определить, работают ли FEZ1 и DISC1 вместе в развитии мозга взрослых, исследователи использовали методы молекулярной биологии для уменьшения количества FEZ1 в новорожденных нейронах гиппокампа взрослых мышей, а затем исследовали клетки под микроскопом. Нейроны с меньшим количеством FEZ1 выглядели похожими на клетки с меньшим количеством DISC1; они были больше и имели более длинные щупальца, которые используются для связи с другими нейронами поблизости. Исследователи предположили, что эти белки могут работать вместе в нейронах, чтобы контролировать размер клеток и длину щупалец, и когда этот процесс нарушается, это может привести к психическим заболеваниям.
Затем исследователи проверили существующие случаи шизофрении, чтобы увидеть, делают ли комбинации однобуквенных изменений ДНК в DISC1 и FEZ1 людей более восприимчивыми к болезни. Исследователи изучили большую базу данных пациентов, Информационную сеть генетической ассоциации, созданную Национальными институтами здравоохранения для выявления заболеваний, связанных с геномом. Используя статистические подходы, исследователи изучили четыре различных однобуквенных изменения ДНК в последовательности FEZ1 у 1351 случая шизофрении и 1378 здоровых людей. Однобуквенные изменения ДНК только в FEZ1 не способствовали риску шизофрении. Однако, когда исследователи рассмотрели эти четыре различных изменения букв ДНК FEZ1 в сочетании с изменением одной буквы ДНК DISC1, которое, как уже известно, немного увеличивает риск шизофрении, они обнаружили, что одно конкретное изменение ДНК FEZ1 вместе с изменением DISC1 значительно увеличивало риск шизофрении. в два с половиной раза.
«Продолжая изучать взаимодействия ключевых генов, связанных с заболеванием в клетках, и соотнося результаты с базами данных пациентов, мы можем начать разгадывать генетический вклад психических расстройств, которые ранее были для нас загадкой», говорит Хунцзюнь Сон, доктор философии.D., профессор неврологии и директор программы стволовых клеток в Институте клеточной инженерии. ?? Обнаружение наборов белков, таких как FEZ1 и DISC1, которые синергетически работают вместе, вызывая болезнь, также даст нам новые лекарственные цели для разработки новых методов лечения.??