Очень много "измученный" Т-клетки, оставшиеся после агрессивных режимов химиотерапии для пациентов с запущенным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), затрудняют выполнение Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR). Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете, показывает, как преодолеть этот тип устойчивости и оживить эти Т-клетки с помощью экспериментального низкомолекулярного ингибитора.
В сегодняшнем онлайн-сообщении в Journal of Clinical Investigation команда показывает, как препарат, известный как JQ1, улучшил функцию CAR Т-клеток, подавляя так называемые бромодомен и экстратерминальные (BET) белки. Исследователи показали, что BET может нарушать экспрессию CAR и ключевые функции ацетилированных гистонов в Т-клетках при ХЛЛ.
Полученные данные впервые демонстрируют этот механизм устойчивости и представляют собой столь необходимую мишень для ХЛЛ при лечении пациентов с помощью клеточной терапии, такой как CAR. Лишь небольшая группа пациентов с распространенным ХЛЛ отвечает на терапию CAR Т-клетками – по сравнению с 80% пациентов с острым лимфолейкозом с запущенным заболеванием.
"Почему CAR-Т-клетки не могут полностью атаковать раковые клетки у стольких пациентов с ХЛЛ – важный вопрос, на который необходимо ответить, чтобы расширить использование этих иммунотерапевтических методов при ХЛЛ и других формах рака," сказал старший автор Джозеф А. Фрайетта, доктор философии.D., доцент микробиологии в Пенсильвании и член Центра клеточной иммунотерапии. "Как мы показали здесь, лечение этих «утомленных войной» Т-лимфоцитов в процессе инженерии CAR Т-лимфоцитов может усилить реакцию. Это создает основу для очень многообещающего набора следующих шагов, которые рационализируют дальнейшие исследования, включая клинические испытания, чтобы доказать, что этот подход безопасен и осуществим."
Используя низкомолекулярный ингибитор и Т-клетки и Т-клетки CD19 CAR от нескольких ранее леченных пациентов, исследователи продемонстрировали, что белок BET играет роль в подавлении экспрессии CAR и что в случае его блокирования может уменьшить истощение Т-клеток CAR и увеличить производство CAR Т-клеток от пациентов с ХЛЛ с бедными лимфоцитами.
Лечение JQ1 также увеличивало уровни различных иммунорегуляторных цитокинов и хемокинов, которые, как ранее сообщалось, вырабатываются CAR-Т-клетками при ХЛЛ во время успешной терапии. Набор нативных иммунных и CAR-клеток отражает те, которые чаще встречаются у пациентов, которые действительно реагируют.
Учитывая это наблюдаемое оживление дисфункциональных CAR Т-клеток пациентов с ХЛЛ посредством ингибирования BET, авторы предполагают, что включение JQ1 в процессы клеточной инженерии и экспансии может привести к генерации менее дефектных и более эффективных конечных CAR Т-клеток для пациентов.
В какой степени вышеуказанные пути способствуют влиянию JQ1 на CAR T-клетки, является предметом текущих исследований исследовательской группы.
"Эта работа показывает нам, что Т-клетки можно научить новым трюкам," сказал Брюс Левин, доктор философии.D., Барбара и Эдвард Неттер, профессор генной терапии рака в Медицинской школе Перельмана Пенна, и соавтор исследования. "То есть методы производства могут быть адаптированы для улучшения функции CAR Т-клеток, так что то, что было исчерпано или дисфункциональные клетки, теперь могут быть восстановлены и потенциально могут привести к лучшим клиническим ответам у большего числа пациентов, чем раньше."