Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное сегодня в Nature Communications, показывает, что метастатические клетки рака молочной железы сигнализируют о соседних клетках способами, которые позволяют закрепленным в противном случае клеткам метастазировать. Работа выявляет многообещающее звено в сигнальной цепи, разорвавшееся, может снизить метастатический потенциал болезни.
Открытие происходит в контексте важных дебатов в области исследования метастазов рака груди, а именно: должны ли клетки рака груди подвергаться так называемому эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), чтобы метастазировать. При EMT клетки, которые дифференцировались в эпителиальную ткань (один из четырех видов специализированных тканей в организме человека), теряют эту дифференцировку, чтобы восстановить характеристики и способности мезенхимальных клеток. Одна из этих мезенхимальных способностей заключается в том, чтобы выжить после отслоения от якорных тканей, чтобы свободно мигрировать к новым потенциальным местам метастазирования.
Ранние исследования показали, что ЭМП связана с метастазированием. Последующая работа показала, что отдельные клетки фактически не должны подвергаться EMT для метастазирования (снижение интереса к разработке лекарств, направленных на остановку этого перехода). Тем не менее, текущее исследование показывает, что, хотя отдельные клетки, возможно, не должны подвергаться EMT для метастазирования, эти не-EMT клетки, возможно, должны будут получать сигналы от ячеек, которые претерпели переход EMT, в процессе, который в документе называется, "перекрестные помехи между ЕМТ и не ЕМТ клетками, что способствует распространению."
В документе также указывается важное узкое место для этих сигналов, которые позволяют метастазировать в других случаях заякоренные клетки: клетки ЕМТ сигнализируют своим соседям, не относящимся к ЕМТ, путем активации фактора транскрипции GLI. Когда исследователи использовали ингибитор GLI1 / 2 GANT61 для лечения моделей заболевания, клетки, не относящиеся к EMT, снова были ограничены от метастазирования.
"Опухоль – это не одно. Существует неоднородность – многие виды раковых клеток действуют по-разному. Мы показываем, что в опухоли молочной железы клетки, подвергшиеся ЭМП, что делает их более агрессивными и подобными стволу, выделяют молекулы, которые влияют на поведение окружающих клеток, позволяя этим клеткам перемещаться по различным этапам метастазирования и засеивать новые участки. Наша работа показывает, что помимо этих клеток, подвергшихся ЭМП, это могут быть соседние клетки, на которые влияют те клетки ЭМП, которые способны метастазировать," говорит Хайде Форд, доктор философии, Дэвид Ф. и Маргарет Терли Гроун, заведующий кафедрой фундаментальных / трансляционных исследований рака, заместитель директора по фундаментальным исследованиям онкологического центра Университета Колорадо.
EMT вызывается рядом химических веществ, называемых факторами транскрипции, которые влияют на экспрессию генов клетки. Предыдущая работа в лаборатории Ford и в других местах показала, что эти факторы транскрипции, влияющие на EMT, включают Twist1, Snail1 и Six1. Лаборатория Форда показала, что некоторые раковые клетки способны активировать эти факторы транскрипции, тем самым увеличивая скорость ЭМП. В текущем исследовании лаборатория Форда совместно с первым автором Дипикой Нилакантан представила клетки ЕМТ, экспрессирующие эти факторы транскрипции, в культуры эпителиальных клеток рака молочной железы, не экспрессирующие эти факторы транскрипции.
"Добавление клеток, экспрессирующих Snail1 или Twist1, работало через Six1, увеличивая миграцию и инвазию этих, в противном случае, более фиксированных эпителиальных клеток рака молочной железы," Форд говорит. Важно отметить, что даже добавление материала, в котором были выращены клетки ЕМТ, но без самих клеток, делало культуры эпителиальных клеток рака молочной железы более инвазивными.
"Инвазивные характеристики эпителиальных клеток создают не сами по себе ЕМТ-клетки," Форд говорит. "Это наличие секретируемых факторов, созданных клетками ЕМТ. Хотя очевидно, что присутствие этих клеток ЕМТ является вероятным источником этих секретируемых факторов в тканях."
Другими словами, некоторые "остаток" клеток ЕМТ давал такой же метастатический потенциал не-ЕМТ клеткам.
В работе также показано, что это за ЕМТ "остаток" делал внутри эпителиальных клеток, не относящихся к EMT. Оказалось, что эти секретируемые факторы активировали хорошо изученные "еж" пути в эпителиальных клетках, и что эта активация имеет решающее значение для повышения агрессивности эпителиальных клеток.
Опять же, некоторые клетки рака молочной железы учатся активировать факторы транскрипции, включая Snail1 Twist1 и Six1, чтобы способствовать EMT, таким образом получая способность метастазировать. Соседние эпителиальные клетки распознают факторы, секретируемые Snail1 и Twist1, снова работая через Six1, и, таким образом, также становятся способными метастазировать. И эта передача сигналов происходит по пути ежа. Для лаборатории Форда вопрос заключался в том, где вмешаться в цепочку передачи сигналов hedgehog, чтобы эти факторы транскрипции не инициировали ЭМП.
Этот вопрос тоже существует в контексте важной дискуссии. Было показано, что передача сигналов Hedgehog важна при многих типах рака. Однако в клинических испытаниях ингибиторы хэджхог в значительной степени не увенчались успехом. Теперь, с более точным пониманием того, как факторы транскрипции взаимодействуют с путём hedgehog, способствуя ЭМП и, в конечном итоге, метастазированию, лаборатория Форда надеялась выяснить, где именно в этой цепи передачи сигналов hedgehog будет лучше всего перекрыть этот поток информации.
"Условия, которые приводят к секреции этих факторов, различны в разных контекстах, но в конечном итоге все это проходит через основной фактор транскрипции, который опосредует передачу сигналов hedgehog, фактор транскрипции Gli," Форд говорит. "Вы можете попытаться разорвать эту сигнальную цепочку в любой момент, но мы показываем, что разрыв цепи на вершине сигнального пути может не иметь большого эффекта – клетки ЕМТ могут по-прежнему влиять на эпителиальные клетки через другие каналы, которые активируют этот путь путем нацеливание на Gli другими способами. Но поскольку вся эта передача сигналов проходит через Gli, нижестоящие ингибиторы могут быть эффективными при лечении метастатического прогрессирования рака груди."
Результаты этого исследования показывают, что недостаточная эффективность ингибиторов hedgehog может быть связана с активацией пути разными способами – нацеливание на какой-либо единственный механизм активации может не сработать, поскольку другие типы раковых клеток в гетерогенной популяции могут активировать hedgehog. другими способами. Но после этих методов активации передача сигналов hedgehog в конечном итоге зависит от фактора транскрипции Gli. Это исследование предполагает, что ингибирование передачи сигналов hedgehog в точке транскрипционного фактора Gli может помочь остановить переход EMT и снизить метастатический потенциал рака груди.