Несколько новых иммунотерапевтических антител, которые ингибируют рецепторы контрольных точек на Т-клетках для рестимуляции иммунной системы, направленной на опухоли, были одобрены для лечения рака легких на поздней стадии и меланомы; однако только 20 процентов пациентов с раком легких проявляют ответ на эти агенты. Исследователи из онкологического центра Моффитта определили класс препаратов, которые улучшают активность иммунотерапевтических антител, стимулируя движение Т-клеток в опухоль и повышая их активность.
Опухоли избегают обнаружения иммунной системой за счет повышения уровня иммуносупрессивных молекул, таких как PD-L1. Антитела, которые ингибируют взаимодействие PD-1 и PD-L1, могут реактивировать иммунную систему и атаковать раковые клетки.
Клинические исследования показали, что не все пациенты реагируют на антитела, нацеленные на PD-1. Низкие уровни иммунных клеток, называемых Т-лимфоцитами, в опухоли связаны с плохой реакцией на агенты, нацеленные на PD-1. Исследователи Моффитта выдвинули гипотезу, что низкомолекулярные препараты, которые могут стимулировать движение Т-клеток в опухоли, могут усиливать активность лекарств, нацеленных на PD-1.
Исследователи проанализировали панель из 97 одобренных FDA агентов на их способность увеличивать экспрессию химических мессенджеров, называемых хемокинами, которые стимулируют инфильтрацию и активность Т-лимфоцитов. Они обнаружили, что только один класс препаратов, называемых ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), способен индуцировать экспрессию хемокинов Т-клеток in vitro.
Команда также продемонстрировала, что ингибитор HDAC ромидепсин значительно снижает рост опухоли легких у мышей. Они показали, что противоопухолевые эффекты ромидепсина обусловлены его способностью индуцировать хемокины и проникновение Т-клеток в опухоли.
Эти наблюдения предполагают, что ингибиторы HDAC, включая ромидепсин, могут работать в сочетании с другими иммуностимулирующими агентами для усиления иммунного ответа против опухолей. Исследователи подтвердили это, показав, что ромидепсин в сочетании с антителом, нацеленным на PD-1, приводит к большей противоопухолевой активности, чем любой агент по отдельности, и увеличивает уровни Т-клеток в опухоли и их активность.
Несколько ингибиторов HDAC, включая ромидепсин, были одобрены для лечения гематологических злокачественных новообразований; однако их монотерапия в отношении солидных опухолей, таких как рак легких, не была столь высокой.
"Эти результаты предполагают, что комбинация ингибиторов HDAC с блокадой PD-1 представляет собой многообещающую стратегию лечения рака легких," сказал Амер Бег, доктор философии.D., старший член программы иммунологии в Моффитте.
Клиническое испытание для тестирования комбинированной терапии ингибитором HDAC и ингибитором PD-1 при немелкоклеточном раке легкого IV стадии было начато в Моффитте, и в настоящее время проводится набор участников.