Ученые давно наблюдали за мутациями в гене DISC1, которые могут способствовать шизофрении и расстройствам настроения, включая депрессию и биполярное расстройство. Новое исследование, проведенное исследователями Джона Хопкинса, предполагает, что нарушение этого гена во время пренатальных периодов, послеродовых периодов или того и другого может иметь разные эффекты у мышей, приводя к различным типам изменений мозга и поведения, сходных с шизофренией или расстройствами настроения.
Результаты, опубликованные на сайте Янв. 5 в молекулярной психиатрии, может в конечном итоге помочь исследователям лечить психические заболевания у людей или даже предотвращать их.
Чтобы управлять экспрессией DISC1 в разные периоды, исследователи во главе с доцентом Михаилом Плетниковым, M.D., Ph.D., разработал новую модель мыши, в которой мутантная форма гена может быть отключена путем кормления животных небольшими количествами антибиотика доксициклина в их корме.
Животные могли получить препарат напрямую, съев его или через своих матерей во время беременности. Отказ от доксициклина включил этот ген. (Все животные также несли нормальный ген DISC1, на который препарат не повлиял.)
Используя эту модель, команда Плетникова создала четыре группы мышей: те, которые экспрессировали мутант DISC1 пренатально (Pre), те, которые экспрессировали мутант DISC1 постнатально (Post), те, которые экспрессировали его в течение обоих периодов (Pre + Post), и те, которые никогда не экспрессировали это (НЕТ).
Когда мышам было около 2 месяцев, исследователи провели с ними серию поведенческих тестов, разработанных для измерения характеристик, сходных с шизофренией и депрессией у людей, таких как аномальные социальные взаимодействия и повышенная агрессия при стрессе, сравнивая этих животных с животными "контроль" животные, не экспрессирующие мутантный ген.
Поскольку предыдущие исследования показали, что самцы мышей с мутантным DISC1 имеют такие измененные черты, исследователи протестировали самцов мышей в каждой из групп, поместив их в клетку с нормальным самцом мыши и позволив им смешиваться в течение 10 минут. Они подсчитывали различные виды социального поведения, включая обнюхивание, подписку и нападения. Плетников и его коллеги обнаружили, что группы Pre + Post и Post проводили значительно меньше времени в неагрессивном социальном взаимодействии со своими партнерами, чем мыши из группы NO. Те в группе Pre + Post также продемонстрировали значительно более агрессивные атаки на своих партнеров, чем контрольные мыши, которые не экспрессировали мутантный DISC1.
Чтобы найти поведение, отражающее депрессию, исследователи дали животным обоих полов во всех группах тест принудительного плавания и тест подвешивания за хвост. В обоих тестах животные участвовали в неприятных действиях – их заставляли плавать в бассейне или поднимали их за хвосты – и измеряли время, в течение которого они боролись. Считается, что мыши с депрессивным поведением проводят больше времени в неподвижности, чем мыши без депрессии.
Команда Плетникова обнаружила, что только самки мышей группы Post в тесте принудительного плавания проводили в неподвижном состоянии значительно больше времени, чем мыши, не экспрессирующие мутант DISC1. Самки мышей в группе Pre + Post провели значительно больше времени в неподвижном состоянии в тесте подвешивания за хвост, чем контрольные мыши . Самцы мышей в каждой из групп показали аналогичное поведение в этих тестах.
Наконец, когда исследователи изучили мозг мышей, они обнаружили значительные различия между животными в разных группах. В группе Pre был значительно меньший объем мозга, чем у других мышей. У мышей в группах Post и Pre + Post были значительно большие боковые желудочки и пониженное содержание дофамина, химического вещества мозга, дающего удовольствие, во фронтальной коре. И у самок, и у самцов в группах Pre, Post и Pre + Post было меньше нейронов, которые производят ГАМК, химическое вещество мозга, которое регулирует активацию нервных клеток, чем у мышей в группе NO.
Исследователи говорят, что как поведенческие, так и физиологические данные показывают, что экспрессия мутанта DISC1 в разные моменты времени во время развития плода или раннего детства может привести к разным результатам. В то время как избирательная пренатальная экспрессия приводила к меньшим объемам мозга, но к умеренным поведенческим эффектам, пре- и постнатальная экспрессия приводила к поведению и изменениям мозга у самцов мышей, аналогичных шизофреническим людям, а постнатальная экспрессия вызывала аномалии у самок мышей, подобные депрессии.
Исследователи не уверены, почему животные менялись в зависимости от пола. Однако, отмечает Плетников, шизофрения и депрессия у людей также различаются между полами: шизофрения чаще встречается у мужчин, а депрессия – у женщин. Он и его команда планируют изучить эти связанные с полом различия в будущих исследованиях.
Команда также планирует попытаться сузить периоды времени, в которые мутант DISC1 включен в их модели для изучения конкретных стадий, таких как раннее постнатальное развитие, половая зрелость, взросление и старение, поскольку триггеры на каждой из этих стадий могут вызывать умственные расстройства. болезнь.
По словам Плетникова, цель состоит в том, чтобы использовать эти открытия для разработки новых методов лечения психических расстройств.
"Сейчас," он говорит, "мы не можем лечить или обратить вспять все аномалии, связанные с шизофренией или серьезными расстройствами настроения, но наше исследование дает нам надежду, что в конечном итоге мы сможем бороться с некоторыми из этих аномалий, которые в настоящее время считаются неизлечимыми. Если мы обнаружим эти проблемы достаточно рано, мы сможем когда-нибудь предотвратить развитие шизофрении или депрессии."