Исследовательский противораковый терапевтический препарат LOXO-195 (теперь известный как BAY 2731954), нацеленный на семейство белков, называемых TRK, был безопасным, переносимым и показал признаки клинической активности у пациентов с солидными опухолями, которые содержали слияния генов NTRK и стали устойчивыми. к другим терапевтическим средствам, нацеленным на TRK, в соответствии с результатами пациентов, включенных в клиническое исследование фазы I, и U.S. Программа расширенного доступа Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), которая была представлена на ежегодном собрании AACR 2019, 29 марта – 3 апреля.
"Слияния генов NTRK, которые вызывают повышенную активность белков TRK, обнаруживаются при широком спектре типов рака," сказал Дэвид Хайман, доктор медицины, руководитель службы ранней разработки лекарств в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга в Нью-Йорке. "Хотя эти генетически определенные виды рака встречаются редко, на их долю приходится около 0.5 процентов всех случаев рака, диагностированных в США, высокий процент пациентов отвечает на лечение ингибиторами TRK, включая ларотректиниб [Витракви], которое было одобрено FDA в ноябре 2018 года.
"К сожалению, большинство опухолей, которые первоначально реагируют, в конечном итоге становятся устойчивыми к ингибиторам TRK первого поколения, таким как ларотректиниб," продолжил Хайман. "Часто это происходит из-за того, что опухоль приобрела мутации в NTRK, которые снижают способность терапевтического средства блокировать активность TRK."
Хайман объяснил, что LOXO-195 – это ингибитор TRK следующего поколения, предназначенный для блокирования активности TRK, даже если опухоль приобрела мутации устойчивости к NTRK.
"Наши предварительные данные показывают, что LOXO-195 может вызывать ответ у пациентов, чьи опухоли с положительным слиянием NTRK приобрели мутации устойчивости к NTRK во время лечения предыдущим ингибитором TRK," сказал Хайман. "Эти данные предполагают, что LOXO-195 в конечном итоге может стать эффективным лечением для пациентов, рак которых устойчив к ингибиторам TRK первого поколения."
По состоянию на декабрь. 3 ноября 2018 г. было 20 пациентов, которые получили LOXO-195 в рамках фазы I клинического исследования, и 11 пациентов, которые получили терапевтическое средство второго поколения, нацеленное на TRK, в рамках протокола расширенного доступа FDA для одного пациента. Все пациенты, включая семерых детей и 24 взрослых, ранее получали как минимум одно терапевтическое средство, нацеленное на TRK первого поколения.
По состоянию на декабрь. 3 августа 2018 г. 29 пациентов подлежали оценке на предмет ответа. Десять пациентов (34 процента) имели подтвержденный полный или частичный ответ по оценке RECIST 1.1 критерий.
Когда исследователи проанализировали данные, основанные на механизмах, лежащих в основе устойчивости к ингибиторам TRK первого поколения, они обнаружили, что девять из 20 пациентов (45 процентов), опухоли которых были определены как устойчивые в результате приобретения мутации гена NTRK, имели полную или частичную отклик. Ни один из трех пациентов, опухоли которых были определены как устойчивые с помощью TRK-независимых механизмов, не ответили на LOXO-195.
"Мы были рады видеть, что данные ответа соответствовали тому, что мы ожидали, основываясь на нашем биологическом понимании механизмов резистентности, выявленных у этих пациентов," сказал Хайман. "Мы наблюдали ответы у пациентов, чьи опухоли приобрели мутации, которые привели к тому, что опухоли сохраняли зависимость от TRK для роста и выживания, и отсутствовали ответы у пациентов, чьи опухоли приобрели мутации, которые привели к тому, что опухоли стали независимыми от TRK.
"Учитывая, насколько многообещающими являются наши ранние данные, я бы посоветовал пациентам, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после лечения ингибитором TRK первого поколения, пройти клинические испытания, тестирующие ингибитор TRK следующего поколения," добавил Хайман.
В клиническом испытании фазы I был протестирован диапазон доз LOXO-195, от 32 мг в день до 150 мг два раза в день. По словам Хаймана, наблюдаемая токсичность соответствовала ожидаемым побочным эффектам ингибирования TRK. Наиболее частыми нежелательными явлениями, независимо от того, кем был назначен исследователь, были головокружение / атаксия, тошнота / рвота, анемия, миалгия, боль в животе, утомляемость и лимфопения. Подбор дозы продолжается как для детей, так и для взрослых.
По словам Хаймана, основными ограничениями исследования являются небольшое количество пациентов, пролеченных на сегодняшний день, и тот факт, что некоторые пациенты лечились по протоколу расширенного доступа FDA для одного пациента, что означает, что полнота сбора данных для этих пациентов была меньше для пациентов, участвовавших в клиническом исследовании.