Используя клетки рака груди человека и модели рака груди у мышей, исследователи из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела говорят, что у них есть важные новые доказательства того, что опухолевые клетки, подвергшиеся воздействию условий с низким содержанием кислорода, имеют преимущество, когда дело доходит до вторжения в кровоток и выживания в нем.
Эксперименты по картированию "судьба" клеток в двух- и трехмерных тканевых системах, созданных в лаборатории, и на живых животных, в частности, показали, что клетки первичного рака, подвергшиеся воздействию низкого уровня кислорода или гипоксии, имеют в четыре раза большую вероятность стать жизнеспособными циркулирующими опухолевыми клетками – и вероятно, распространяется на отдаленные ткани – чем те, которые находятся в нормальных кислородных условиях.
Результаты были описаны окт. 24 в журнале Nature Communications.
"Наши результаты также показывают, что вероятность образования метастазов в легких у этих постгипоксических клеток в шесть раз выше, что позволяет предположить, что кислородное голодание усиливает их метастатические способности," говорит руководитель исследования Даниэле Гилкс, Ph.D., доцент кафедры онкологии и исследователь программы рака груди и яичников Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела.
Гилкс и ее команда также определили образец генетической экспрессии в постгипоксических клетках, который, по-видимому, помогает клеткам пережить окислительный стресс, когда они попадают в кровоток. Некоторые опухолевые клетки сохраняют часть этой генетической подписи как "гипоксическая память" даже после реоксигенации исследователи обнаружили.
"Раковые клетки становятся более агрессивными, поскольку адаптируются к низкому уровню кислорода," говорит Гилкс, "но мы были удивлены, обнаружив, что клетки, подвергшиеся гипоксии в первичной опухоли, сохранили свои агрессивные свойства даже после того, как они подверглись повторной оксигенации в крови."
Исследовательская группа предположила, что в будущем уникальные особенности гипоксических клеток могут быть использованы в качестве биомаркеров для выявления пациентов с риском метастазирования или могут быть нацелены непосредственно на терапию для предотвращения или ограничения метастазирования.
Гипоксия встречается в 90% солидных опухолей и, как известно, отрицательно влияет на прогноз пациента. Однако мало что известно о том, как опухолевые клетки изменяются в ответ на низкий уровень кислорода. Гилкс говорит, что большинство исследовательских групп, включая ее собственную, выращивают и экспериментируют с опухолевыми клетками, используя те же концентрации кислорода, что и обычный воздух.
"На самом деле это гораздо более высокий уровень кислорода, чем в нашем организме," Гилкс говорит. "Например, средняя концентрация кислорода в ткани груди составляет от 6% до 8%, в то время как твердые опухоли груди имеют градиент концентрации кислорода, который в некоторых регионах достигает гораздо менее 1% кислорода."
Для своих новых экспериментов, призванных зафиксировать изменения, которые происходят по мере того, как нормальные клетки груди становятся злокачественными, Гилкс и его коллеги разработали экспериментальную систему, в которой кислород используется в качестве переключателя для превращения опухолевых клеток "загораться" с флуоресцентным маркером после того, как они подвергаются воздействию кислорода 0.5% или менее, что сопоставимо с уровнями, измеренными в опухолях человека.
Первый автор исследования и сотрудник лаборатории Гилкеса, Инес Годе, использовала этот маркер, чтобы проследить судьбу этих клеток, когда они размножались и перемещались в пределах 2-D и 3-D ткани "сферы " а также "мини-органы" созданы в лаборатории, а также на живых мышах моделях рака груди.
Используя флюоресцентную сортировку клеток для захвата красных или зеленых (лишенных кислорода) клеток рака молочной железы с последующим секвенированием РНК, команда обнаружила, что экспрессия многих генных продуктов, включая интегрин альфа 10 (ITGA10) и церулоплазмин (CP), индуцируется в клетках. которые испытали гипоксию в опухолях, но не в клетках, подвергшихся гипоксии в лаборатории. Паттерн гипоксии на основе опухоли также лучше предсказывал выживание пациентов без отдаленных метастазов, пришли к выводу они после изучения аналогичных данных генетической экспрессии для первичных опухолей у более чем 1000 пациентов с раком груди.
Среди следующих вопросов, на которые необходимо ответить, говорят исследователи, являются ли постгипоксические опухолевые клетки в местах метастазирования более устойчивыми к химиотерапии, чем другие клетки, и будет ли нацеливание на эти постгипоксические клетки полезным для лечения пациентов с метастатическим раком.
Другими исследователями Джонса Хопкинса, участвовавшими в исследовании, были Ю Чжон Шин, Джулия Джу, Чэ Е и Гуаннань Ван.