Исследователи из Школы медицинских наук Питтсбургского университета и UPMC раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе устойчивости к кортикостероидам при тяжелой астме. Новые результаты имеют важное клиническое значение, предполагая, что кортикостероиды, основное лечение астмы, могут ухудшить течение болезни в этой группе пациентов.
Исследование было опубликовано сегодня в журнале JCI Insight.
Астма – это пожизненное заболевание, характеризующееся воспалением дыхательных путей, которое приводит к хрипу, одышке и кашлю. От него страдают до 10 процентов населения развитого мира, в том числе более 20 миллионов американцев. Ингаляционные кортикостероиды могут уменьшить воспаление дыхательных путей, но эти препараты неэффективны у 5-10 процентов пациентов с тяжелой астмой.
"Текущие методы лечения не подходят для подгруппы пациентов с тяжелой формой астмы," сказал соавтор исследования Анурадха Рэй, доктор философии.D., профессор иммунологии и медицины и заведующий кафедрой иммунологии легких в Медицинской школе Питта. "Нам необходимо лучше понять их основное заболевание и почему они плохо реагируют на кортикостероиды, чтобы определить новые цели для будущих методов лечения."
Ранее исследователи показали, что повышенный уровень воспалительного белка гамма-интерферона вырабатывается в дыхательных путях примерно у половины пациентов с тяжелой астмой. Используя мышиную модель тяжелой астмы, исследователи также показали, что гамма-интерферон ответственен за плохую функцию легких.
В новом исследовании они исследовали, является ли передача сигналов гамма-интерфероном ответственным за плохой ответ на терапию кортикостероидами у некоторых тяжелых астматиков. Работа была сосредоточена на CXCL10, воспалительном белке, который индуцируется гамма-интерфероном и привлекает продуцирующие его иммунные клетки, поддерживая цикл воспаления.
CXCL10 был повышен в клетках легких примерно у половины пациентов с тяжелой астмой, получавших высокие дозы кортикостероидов. Кроме того, уровни CXCL10 были выше у пациентов с тяжелой астмой, чем у пациентов с более легкой формой астмы, симптомы которых хорошо купировались кортикостероидами или другими методами лечения.
Когда исследователи разделили всех пациентов с астмой на две группы – с высоким и низким CXCL10 – они обнаружили, что у группы с высоким CXCL10 был худший контроль астмы, о чем свидетельствует большее количество посещений отделений неотложной помощи и обострения астмы в прошлом году.
Затем команда использовала культивированные иммунные клетки, чтобы показать, что кортикостероиды, которые обладают широкими противовоспалительными и иммуносупрессивными функциями, не способны подавлять экспрессию гена CXCL10 в иммунных клетках. Они обнаружили, что это происходит из-за удивительного механизма – кортикостероиды фактически стабилизируют сигнал от гамма-интерферона, который стимулирует выработку CXCL10.
"Наши результаты показывают, что уровень CXCL10 повышен у некоторых пациентов с тяжелой астмой и что кортикостероиды мало влияют на его выработку," сказала соавтор исследования Салли Венцель, M.D., профессор медицины в Медицинской школе Питта и директор Института астмы Питтсбургского университета в UPMC. "Хотя кортикостероиды являются основным методом лечения астмы, наши результаты показывают, что эти препараты оказывают ограниченную помощь пациентам с высоким уровнем гамма-интерферона и CXCL10, а со временем могут даже нанести вред."
Команда планирует продолжить изучение этого пути в поисках способов блокировать воспалительную петлю, поддерживаемую CXCL10 и гамма-интерфероном.
"В течение следующих нескольких лет мы также надеемся показать, что CXCL10 можно использовать в качестве биомаркера в клинике, чтобы помочь идентифицировать пациентов, которые не реагируют на кортикостероиды, избавляя их от значительных побочных эффектов этих препаратов," Рэй сказал.