Рак поджелудочной железы – это агрессивное заболевание, при котором злокачественные клетки образуются в тканях поджелудочной железы, длинной и плоской железе, расположенной позади желудка, которая помогает пищеварению и регулированию уровня сахара в крови. Поскольку рак поджелудочной железы трудно обнаружить на ранней стадии, он связан с низкой выживаемостью, составляющей чуть более 3% всех новых случаев рака в США.S., но приводит почти к 8% всех смертей от рака, по данным Национального института рака.
В ходе доклинического исследования, проведенного на его прежней должности в онкологическом центре Моффитта и опубликованного в журнале Clinical Cancer Research, Саид Себти, доктор философии.D., Заместитель директора по фундаментальным исследованиям онкологического центра VCU Massey Cancer Center обнаружил новое лекарство, которое эффективно предотвращает опухоли поджелудочной железы, связанные с мутантным геном KRAS, вызывающим рак. Себти недавно встретился с коллегами-клиницистами в Massey, чтобы обсудить оценку препарата в клинических испытаниях у пациентов, опухоли поджелудочной железы которых содержат мутантный KRAS.
"Мы обнаружили связь между гиперактивацией белка CDK и зависимостью от мутантного KRAS, и мы использовали эту связь доклинически для противодействия мутантному KRAS-управляемому раку поджелудочной железы, что потребовало клинических исследований у пациентов, страдающих этим смертельным заболеванием," сказал Себти, который также является заведующим кафедрой семьи Лейси по исследованию рака в Massey и профессором фармакологии и токсикологии в Медицинской школе VCU. "Наши результаты очень важны, поскольку они открыли новый способ борьбы с агрессивной формой рака поджелудочной железы с очень плохим прогнозом, главным образом из-за его устойчивости к традиционным методам лечения."
KRAS мутирует в 90% случаев рака поджелудочной железы. Предыдущие исследования лаборатории Sebti и других лабораторий показали, что некоторые опухоли, содержащие мутантный KRAS, на самом деле зависимы от мутантного гена, а это означает, что они не могут выжить или расти без него. Себти задался целью выяснить, существует ли лекарство, способное убивать опухоли, зависимые от мутантного KRAS.
Себти и его сотрудники использовали три научных подхода, чтобы попытаться ответить на этот вопрос.
Во-первых, они составили план клеток рака поджелудочной железы с помощью глобальной фосфопротеомики, которая дала им моментальный снимок того, как зависимые и не зависимые опухоли различаются на уровне фосфопротеинов. Они обнаружили два белка – CDK1 и CDK2 – которые указывали на то, какие клетки были зависимы от мутантного KRAS.
Кроме того, они проанализировали обширную базу данных Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, которая содержит наборы данных скрининга CRISPR gRNA по всему геному. Они обнаружили, что CDK1 и CDK2, а также белки CDK7 и CDK9 были связаны с мутантными KRAS-зависимыми опухолями.
Наконец, они оценили способность библиотеки из 294 препаратов FDA избирательно убивать мутантные раковые клетки, зависимые от KRAS, по сравнению с раковыми клетками, не зависимыми от KRAS, в лаборатории и определили, что наиболее эффективным лекарством в доклинических экспериментах был AT7519, ингибитор CDK1, CDK2, CDK7 и CDK9.
"Используя три совершенно разных подхода, мы получили одно и то же заключение: пациенты с раком поджелудочной железы, опухоли которых зависимы от мутантного KRAS, могут получить большую пользу от лечения ингибитором CDK AT7519," Себти сказал.
Для дальнейшей проверки этих результатов на свежих опухолях, полученных от пациентов с раком поджелудочной железы, Sebti сотрудничал в этом исследовании с Jose Trevino, M.D., главный хирург и Уолтер Лоуренс младший., Заслуженный профессор онкологии в Масси, работавший в то время в Университете Флориды. Они обнаружили, что AT7519 подавлял рост клеток ксенотрансплантата у пяти пациентов с мутантным KRAS-раком поджелудочной железы, у которых случился рецидив после химиотерапии и / или лучевой терапии.
AT7519 ранее безуспешно тестировался в ряде клинических испытаний, но ни одно из исследований не было направлено на рак поджелудочной железы.
"Если наши выводы верны и применимы для людей, то мы сможем увидеть положительный ответ у пациентов с раком поджелудочной железы, опухоли которых зависимы от мутантного KRAS," Себти сказал.
Авторы исследования полагают, что, помимо рака поджелудочной железы, эти результаты также могут иметь клиническое значение для пациентов с колоректальным и немелкоклеточным раком легкого, у которых преобладают мутации в KRAS.