Эффективность лечения рака часто снижается из-за того, что раковые клетки неоднородны. Это относится к раку легких с мутацией EGFR: препараты на основе биомолекул типа, известного как ингибитор тирозинкиназы (TKI), использовались для лечения болезни, но с различными уровнями эффективности. (EGFR означает "рецептор эпидермального фактора роста," белок, играющий важную роль в процессах передачи сигналов из внеклеточной среды в клетку.) Иногда опухолевые клетки просто устойчивы к препарату. Теперь Сейджи Яно из Университета Канадзавы и его коллеги исследовали эффективность осимертиниба TKI для лечения рака легких с мутацией EGFR и его связь с экспрессией в опухолевых клетках определенного белка, называемого AXL. Они обнаружили, что опухолевые клетки с высокой и низкой экспрессией AXL проявляют толерантность (приобретенную устойчивость) к осимертинибу, но задействованные механизмы различны для этих двух ситуаций. Более того, исследователи предлагают способ повысить эффективность лечения осимертинибом в случае опухолей с низкой экспрессией AXL.
Сначала ученые сравнили чувствительность к осимертинибу опухолевых клеток с высокой и низкой экспрессией AXL в экспериментах in vitro. Они заметили, что осимертиниб подавлял жизнеспособность раковых клеток в обоих случаях, но что чувствительность к препарату была выше для клеток рака легких, экспрессирующих EGFR-мутацию с низкой экспрессией AXL. Они также заметили, что небольшое количество опухолевых клеток выжило после процедуры – показатель толерантности к осимертинибу. Эти результаты согласуются с результатами клинического исследования препарата, проведенного ранее на 29 пациентах с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR.
В ходе экспериментов, направленных на понимание механизма толерантности к осимертинибу, Яно и его коллеги обнаружили, что фосфорилирование IGF-1R повышено в линиях опухолевых клеток с низкой экспрессией AXL, но не в опухолях с высокой экспрессией AXL. (IGF-1R означает рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; это белок, расположенный на поверхности клеток человека. Фосфорилирование – это химический процесс добавления фосфорильной группы.Затем исследователи обнаружили, что фосфорилированный IGF-1R поддерживает выживание опухолей с низкой экспрессией AXL после воздействия осимертиниба.
Затем ученые проверили, можно ли устранить наблюдаемую устойчивость к осимертинибу путем введения линситиниба, вещества, которое, как известно, ингибирует фосфорилирование IGF-1R. Ободренные положительным результатом эксперимента, Яно и его коллеги пошли дальше и оценили комбинацию осимертиниба и линзитиниба. Они пришли к выводу, что временная комбинация линситиниба с непрерывным лечением осимертинибом может вылечить или, по крайней мере, значительно замедлить рецидив опухоли при раке легких с мутацией EGFR с низкой экспрессией AXL. Однако необходимо провести дополнительное расследование. Цитата исследователей: "… Безопасность и эффективность временной комбинации ингибитора IGF-1R и осимертиниба должны быть оценены в клинических испытаниях."
Ингибиторы тирозинкиназы
Ингибитор тирозинкиназы – это лекарство, ингибирующее (то есть предотвращающее или снижающее активность) специфической тирозинкиназы. Тирозинкиназа – это белок (фермент), участвующий в активации других белков посредством сигнальных каскадов. Активация происходит за счет добавления к белку фосфатной группы (фосфорилирование); именно на этом этапе ингибитор тирозинкиназы подавляет. Ингибиторы тирозинкиназы используются в качестве противоопухолевых препаратов. Одним из таких препаратов является осимертиниб, используемый для лечения рака легких с мутацией EGFR.
AXL
AXL – это рецепторная тирозинкиназа – тирозинкиназа, состоящая из внеклеточной части, трансмембранной части («сидящей» внутри клеточной мембраны) и внутриклеточной части. AXL регулирует различные важные клеточные процессы, включая пролиферацию, выживаемость и подвижность.
В последние годы стало ясно, что AXL является ключевым фактором, способствующим переносимости лекарственных средств раковыми клетками. Сейджи Яно из Университета Канадзавы и его коллеги обнаружили, что это также относится к раку легких с мутацией EGFR. Хотя высокая экспрессия AXL коррелирует с устойчивостью к осимертинибу, такая толерантность также встречается в раковых клетках с низкой экспрессией AXL. Яно и его коллеги обнаружили, что в последнем случае фосфорилирование IGF-1R отвечает за устойчивость к осимертинибу.