BLU-667, ингибитор следующего поколения, который селективно нацелен на онкогенный рецептор тирозинкиназы RET, хорошо переносился и имел широкую клиническую пользу у пациентов с запущенным раком, у которых прогрессировал предыдущие методы лечения, включая терапию ингибиторами мультикиназ. Доказательные данные будут представлены из продолжающегося клинического испытания фазы I на ежегодном собрании AACR 2018, 14-18 апреля, в Чикаго.
"Раковые опухоли с измененным RET в нескольких типах опухолей представляют собой высокую медицинскую потребность, поскольку не существует одобренных агентов, которые избирательно воздействуют на этот онкоген," сказал Вивек Суббиа, доктор медицинских наук, доцент, Департамент исследовательской терапии рака, Отделение онкологической медицины, и младший медицинский директор, Клинический центр целевой терапии, Онкологический центр Андерсона Университета Техаса, Хьюстон. "Современные методы лечения рака с измененным RET ограничиваются применением ингибиторов мультикиназ и химиотерапии, которые являются неспецифическими и проявляют значительную токсичность, не соответствующую мишени. Стремясь произвести революцию в лечении этих видов рака, BLU-667 был разработан специально для нацеливания на онкогенные слияния RET и активирующих мутации."
Предыдущие доклинические исследования показали, что BLU-667 эффективно ингибирует онкогенный RET и проявляет противоопухолевую активность при различных формах рака, вызванных RET, отметил Суббиа. Кроме того, ингибитор был в 100 раз более селективным в отношении киназы RET по сравнению с более чем 350 протестированными человеческими киназами и эффективно ингибировал мутации привратника, которые, как было показано, придают устойчивость к мультиканазной терапии, объяснил он.
Суббиа и его коллеги протестировали BLU-667 в открытом исследовании, проводившемся впервые на людях. По состоянию на февраль. 13 ноября 2018 г. они зарегистрировали 43 пациента с неоперабельными, прогрессирующими солидными опухолями, из них 26 пациентов с RET-мутантным медуллярным раком щитовидной железы (MTC), 15 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) со слиянием RET и два пациента с RET-слиянием. рак без RET. Пациенты в среднем получали одну предшествующую противоопухолевую терапию; предыдущие терапии варьировались от нуля до восьми процедур.
Дозы BLU-667 от 30 до 400 мг вводились перорально каждый день. Максимально переносимая доза (МПД) не была достигнута.
BLU-667 продемонстрировал широкую противоопухолевую активность с наилучшей общей скоростью ответа 37 процентов у 30 пациентов с изменениями RET, которые получали дозы ≥60 мг и имели по крайней мере одну оценку ответа после исходного уровня. Пациенты с НМРЛ и MTC имели лучший общий ответ 45 и 32 процентов соответственно. На момент отсечения данных 33 из 43 включенных пациентов продолжали участвовать в исследовании.
BLU-667 хорошо переносился; Запор 1 степени был наиболее частым нежелательным явлением (23%). Были задокументированы три дозы ограничивающей токсичности (DLT), и не было никаких нежелательных явлений 4-5 степени. Часть исследования, связанная с увеличением дозы, все еще продолжается.
Ожидается, что дополнительные данные будут представлены на ежегодном собрании AACR 2018.
"Это продолжающееся исследование фазы I показало доказательство концепции этого селективного ингибитора RET," сказал Субвия. "Несмотря на то, что это очень ранняя стадия клинических испытаний, мы наблюдали многообещающую противоопухолевую активность при НМРЛ и MTC.
"Прецизионная таргетная терапия с ингибированием RET может оказать сильное влияние на пациентов, у которых рак вызван этими онкогенными факторами, даже при ранних клинических испытаниях," отметил Субвия. "Я призываю всех онкологических больных пройти геномное тестирование, так как опухоли с редкими геномными аберрациями могут иметь эффективные лекарства, которые проходят клинические испытания и могут быть полезны для них."