Ученые из Центра интегративных медицинских наук RIKEN в Японии и международные сотрудники обнаружили, что у гуманизированных мышей смесь лекарств, блокирующих определенные ключевые пути, эффективна для устранения острого миелоидного лейкоза (AML), болезни, от которой, по оценкам, погибает более 250 000 человек. человек в год по всему миру.
Самая сложная проблема при ОМЛ – рецидив заболевания, который возникает у большинства пациентов, получающих химиотерапию. В течение последнего десятилетия или около того было признано, что клетки, называемые стволовыми клетками лейкемии (LSC), могут вызывать рецидив, потому что они выживают под натиском химиотерапевтических препаратов и размножаются.
Группа начала исследовать соединения, которые могут быть нацелены на эти стволовые клетки, и в 2013 году объявила об открытии одного, теперь известного как RK-20449. Это соединение нацелено на определенный класс рецепторов тирозинкиназ, которые играют важную роль в передаче сигналов для клеток костного мозга и крови, например, тех, которые вызывают лейкемию.
Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine, посвященном превращению научных открытий в реальные методы лечения, группа показала, что одновременное нацеливание на два важных пути является многообещающим путем для устранения рака. Одна из трудностей разработки таргетных методов лечения ОМЛ и других опухолей заключается в том, что злокачественные опухоли могут быть очень генетически разнообразными клетками у разных пациентов, и даже клетки одного пациента могут нести разные мутации, что затрудняет определение того, какие из них действительно важны для роста опухоли. или выживание. Например, многие мутации, обнаруженные в раковых клетках AML, также обнаруживаются в клетках людей, особенно пожилых людей, не страдающих лейкемией.
Чтобы выяснить, какие мутации действительно актуальны, группа взяла клетки у пациентов с ОМЛ на различных стадиях заболевания и трансплантировала их мышам с иммунодефицитом, сконструированным так, чтобы принимать человеческие клетки, а затем исследовала, как клетки ведут себя как при нормальных, так и при лейкозных заболеваниях. путь в такие органы, как костный мозг или селезенка. "Что мы сделали," говорит Фумихико Исикава, лидер группы, "заключается в соединении геномной информации и биологических функций клеток."
Используя этот метод, они смогли обнаружить, что мутация в гене, кодирующем FLT3, важную тирозинкиназу, имеет решающее значение для трансформации нормальных клеток костного мозга в клетки AML, и что другой ген, BCL2, функционирует, способствуя терапевтической устойчивости в FLT3-мутировавшем. AML. Эта мутация, называемая FLT3-ITD, является одной из наиболее распространенных мутаций, обнаруживаемых у пациентов с ОМЛ. Группа показала, что с помощью RK-20449 для блокирования аномальной передачи сигналов, вызванной FLT3-ITD, клетки AML с множественными мутациями могут быть эффективно устранены. Кроме того, одновременно воздействуя на BCL-2 со вторым препаратом венетоклакс (ABT-199), они могли добиться полного устранения AML у трансплантированных мышей в большинстве протестированных случаев AML.
"Это показывает," говорит Фумихико Исикава, лидер группы, "определение того, какие из мутаций в разнообразном ландшафте имеют решающее значение для начала лейкемии и какие из путей имеют решающее значение для терапевтической резистентности при лейкемии, и одновременное нацеливание на эти пути является обнадеживающим способом лечения сложных видов рака, таких как AML."