Исследователи WEHI выяснили, почему некоторые лейкозные клетки устойчивы к новым "Противораковые агенты, имитирующие SMAC, открытие, которое может улучшить использование этих препаратов в клинике.
Команда обнаружила, что белок MDR1 «лекарственной помпы» делает клетки острого миелоидного лейкоза (AML) устойчивыми к SMAC-миметикам, быстро откачивая лекарство из клеток, прежде чем оно начнет действовать. Обработка клеток AML ингибиторами MDR1 позволила SMAC-миметикам накапливать и уничтожать лейкозные клетки. Эти открытия предлагают новый подход к пониманию того, какие пациенты с AML будут лучше всего реагировать на SMAC-миметики, а также возможность использования SMAC-миметиков и ингибиторов MDR1, которые находятся в клинических испытаниях, вместе в качестве новой комбинированной терапии лейкемии. или другие виды рака.
Исследование было поддержано более чем 80 000 долларов США от более чем 400 доноров. Он был опубликован в Blood Advances командой во главе с доктором. Габриэла Бруматти, доктор. Эмма Морриш и профессор Джон Силке из WEHI в сотрудничестве с исследователями из Университета Монаша, Университета Аделаиды и Онкологического центра Питера МакКаллума.
Преодоление лекарственной устойчивости
SMAC-миметики представляют собой многообещающий новый класс противораковых агентов, которые прошли клинические испытания для лечения некоторых солидных опухолей и рака крови. Доктор. Бруматти сказал, что многие виды рака, к сожалению, не подействовали на эти агенты.
"Многие команды, в том числе наша, начали исследовать, могут ли SMAC-миметики быть более эффективными, если их комбинировать с другими противораковыми агентами," она сказала. "Мы решили провести систематический поиск новых лекарств, которые могут улучшить реакцию лейкозных клеток на миметики SMAC, и протестировали почти 6000 подобных лекарств ингибиторов различных клеточных белков.
"Наше исследование было сосредоточено на AML, агрессивном раке крови, который имеет очень плохие результаты для многих пациентов и для которого срочно необходимы более эффективные методы лечения."
Этот поиск «иголкой в стоге сена» предоставил лишь несколько кандидатов на лекарства, один из которых был ингибитором MDR1, сказал д-р. Морриш, который был доктором.D. студент WEHI.
"MDR1 – это белок, обнаруженный в здоровых клетках, но его уровень может повышаться при некоторых видах рака. Белок выкачивает определенные молекулы из клеток. В природе это защищает здоровые клетки от накопления токсинов, но в раковых клетках MDR1 может выкачивать противораковые лекарства из клетки, останавливая их работу и делая рак устойчивым к лекарствам," Доктор. Морриш сказал.
"Мы предположили, что MDR1 может удалять SMAC-миметики из клеток AML – и обнаружили, что это действительно так. Хорошая новость заключается в том, что препараты, подавляющие MDR1, блокирующие помпу, уже проходят клинические испытания. Когда мы тестировали эти препараты в сочетании с SMAC-миметиками, мы увидели, что клетки AML сохраняли SMAC-миметики и начали умирать."
"Это говорит о том, что ингибиторы MDR1 потенциально могут быть объединены с миметиками SMAC для создания нового эффективного комбинированного лечения. Интересно, что из ранних клинических испытаний мы уже знаем, что оба препарата хорошо переносятся, поэтому мы надеемся, что это может быть безопасная комбинация лекарств."
Доктор. Бруматти сказал, что захватывающим аспектом исследования было то, что комбинация ингибиторов MDR1 и SMAC-миметиков также может убить лейкоз "стволовые клетки," которые считаются источником рецидива рака. "Это открытие важно, потому что оно предполагает, что комбинация лекарств может обеспечить долгосрочные преимущества для пациентов, снижая риск рецидива," она сказала.