Острый эритроидный лейкоз (AEL) – это рак высокого риска с мрачным прогнозом, неопределенной генетической базой и противоречивым диагнозом. Ситуация меняется благодаря исследованиям под руководством Св. Детская исследовательская больница Джуда, опубликованная сегодня в журнале Nature Genetics.
Исследователи завершили самый крупный и всесторонний геномный анализ AEL и определили шесть возрастных подгрупп с отчетливыми мутациями и паттернами экспрессии генов, а также результатами лечения.
Анализ показал, что у 45 процентов пациентов были мутации в сигнальных путях, которые помогают управлять неконтролируемым ростом клеток. Исследователи также сообщили о доказательствах того, что лейкоз может быть уязвим для существующих прецизионных лекарств.
"Геномные изменения и профили экспрессии генов были самыми сильными предикторами исхода у пациентов с AEL, что предполагает их включение в диагностические и прогностические критерии," сказал автор-корреспондент Чарльз Маллиган, MBBS, M.D., член Св. Джуд Кафедра патологии.
"Эти результаты знаменуют собой новую эру в понимании и лечении AEL, агрессивного лейкоза, который страдает от диагностических противоречий и плохих результатов," он сказал.
AEL – это редкий подтип острого миелоидного лейкоза, который чаще встречается у взрослых, чем у детей. AEL часто не реагирует на обычную терапию, и общая длительная выживаемость составляет менее 10 процентов.
Новое определение AEL
Классификация AEL в спектре миелоидного лейкоза была сложной задачей с тех пор, как лейкоз был впервые описан почти столетие назад. Диагностические критерии изменились за прошедшие десятилетия, последний раз в 2016 году, но геномная основа AEL оставалась неопределенной. В результате в 2016 году некоторые случаи, когда-то определявшиеся как AEL, были переклассифицированы как AML или миелодиспластический синдром (MDS). AEL, AML и MDS – все это миелоидный рак или рак клеток костного мозга, но для них требуются разные методы лечения, значительно различающиеся по интенсивности.
Исследователи в этом исследовании сравнили мутационный ландшафт 159 детей и взрослых с диагнозом AEL с 1903 пациентами с миелоидными нарушениями без AEL, включая AML и MDS. Анализ включал данные секвенирования всего генома, всего экзома или всего транскриптома. Пациенты были из U.S., Европа, Сингапур, Япония и Австралия. Они варьировались от младенцев до взрослых в возрасте 60 лет и старше.
Биология
"Мы обнаружили, что пациенты с AEL, AML и MDS имели много одинаковых мутаций, но частота и характер мутаций сильно различались," сказал первый автор Илария Якобуччи, доктор философии.D., ученый в лаборатории Маллигана. "Полученные данные демонстрируют, что AEL является особым подтипом, и дают представление о том, как различаются процесс заболевания и его исходы у детей и взрослых."
Например, изменения в одной или обеих копиях гена-супрессора опухоли TP53 были отличительным признаком подмножества AEL, которое происходило почти исключительно у пожилых людей. Подгруппа составила 32 процента случаев в этом анализе и была связана с мрачным прогнозом. Не было долгосрочных выживших.
Напротив, около 12 процентов взрослых пациентов входили в подгруппу, определяемую мутациями в гене NPM1, и имели хороший прогноз. Более 87 процентов пациентов выжили в течение длительного периода времени.
Это геномные изменения, которые определили другие подгруппы AEL:
Точная медицина
"Выявление геномной основы AEL также привело к выявлению новых лечебных целей в сигнальных путях и ранним доказательствам эффективности," сказал соавтор Торстен Хаферлах, М.D., Мюнхенской лаборатории лейкемии MLL. Киназы помогают регулировать активность генов и часто мутируют при раке.
Например, мышиная модель AEL, которая включала мутации в TP53 и NTRK1, киназе в сигнальном пути, была чрезвычайно чувствительна к ингибитору ларотректиниба. AEL оставался не обнаруживаемым у мышей в течение как минимум трех месяцев после лечения.
"Результаты подчеркивают потенциальную роль таких ингибиторов в будущих клинических испытаниях," Маллиган сказал.