Как отдельные развивающиеся клетки выбирают свои "личность"- стать, например, иммунной клеткой, мышечной клеткой или нейроном?
Т-лимфоциты – это клетки иммунной системы, которые действуют как "агенты разведки"- они циркулируют по всему телу, обнаруживают угрозы и определяют, какой ответ иммунной системе следует предпринять. Эти клетки имеют решающее значение в некоторых методах лечения рака, в которых их убеждают атаковать раковые клетки.
Когда стволовая клетка принимает окончательное решение развиться в Т-лимфоцит, конкретный ген, называемый Bcl11b, включается и остается включенным. Существует резкая разница в паттернах экспрессии генов и вариантах развития между клетками, которые активировали Bcl11b, и клетками, которые не активировали Bcl11b. Активация гена сигнализирует о поворотном моменте, о приверженности пути развития Т-лимфоцитов. Но что делает Bcl11b для таких глубоких изменений??
Теперь группа ученых под руководством Калифорнийского технологического института раскрыла механизмы, которые позволяют Bcl11b влиять на регуляцию гена, чтобы контролировать приверженность клетки к превращению в Т-лимфоциты. Работа проводилась в лаборатории Эллен Ротенберг, профессора биологии Альберта Биллингса Раддока. Статья с описанием исследования появилась в Интернете 30 октября в журнале Nature Immunology.
"Эти результаты должны быть ценными как для иммунологов, стремящихся понять разнообразие и стабильность различных типов иммунных клеток, так и для исследователей, заинтересованных в том, как читать регуляторный код в геноме и использовать его для прогнозирования развития," говорит Ротенберг. "Наши результаты подчеркивают, что развитие не только включает и выключает отдельные регуляторные факторы, но также делает новые ансамбли регуляторных факторов доступными для изменения действия уже существующих факторов. Наше исследование показывает, что именно совокупность этих факторов имеет решающее значение для характеристики, чтобы объяснить поведение клеток."
Bcl11b и его партнеры играют роль не только в различных иммунных функциях, но и в процессах, предотвращающих развитие лейкемии. Эти новые открытия должны предложить способы однажды улучшить клеточную инженерию и, возможно, даже изменить некоторые характеристики опухоли.
Bcl11b – это белок регуляции гена: он связывается с определенными участками генома, чтобы модулировать экспрессию генов, то есть повышать или понижать уровни определенных генов. Ген Bcl11b активируется впервые за время жизни клетки, когда незрелая стволовая клетка проходит через "обязательство" процесс превращения в Т-лимфоцит, и ген продолжает экспрессироваться на протяжении всей жизни клетки. Это новое исследование демонстрирует, как белок Bcl11b работает для обеспечения приверженности и, в более широком смысле, как геном контролирует развитие.
Первый вопрос, на который пытались ответить Ротенберг и ее команда, заключался в том, в каком геноме работает Bcl11b. Обнаружен белок Bcl11b "торчать," связывание с ДНК по всему геному, говорит Ротенберг, но гены-мишени, для которых связывание Bcl11b действительно влияет на экспрессию генов, не были ясны до этой работы. Однако новое исследование демонстрирует, что на этот вопрос можно ответить, посмотрев, как Bcl11b действует в качестве партнера других белков в комплексах генной регуляции. Недостаточно просто найти места в геноме, где напрямую связывается Bcl11b – лучший ключ к разгадке – идентификация участков, в которых белок Bcl11b необходим для "нанимать на работу" другие белки-партнеры, чтобы связываться с ним.
Во-вторых, команда показала, что Bcl11b действует косвенно, воздействуя на сложный каскад регуляции генов, чтобы заставить клетку принять участие в пути развития Т-лимфоцитов. Например, ген под названием E2A, активный во время развития иммунных клеток, производит белок с совершенно другими функциями, чем Bcl11b. Хотя Bcl11b не связывается напрямую с геном E2A, новое исследование показывает, что Bcl11b косвенно помогает E2A, подавляя другой белок, который активно мешает E2A.
"Bcl11b имеет прямые и косвенные партнерские отношения с другими белками по всему геному – он может напрямую увеличивать или уменьшать их производство, что, в свою очередь, косвенно регулирует уровни других затронутых белков," говорит Ротенберг. "Активность генов регуляторных белков зависит не только от их собственной экспрессии, но также от наличия или отсутствия других факторов, которые взаимодействуют с ними в сети. Эти динамичные партнерские отношения имеют решающее значение для объяснения развития."
Статья называется "Bcl11b определяет судьбу про-Т-клеток путем привлечения сайт-специфических кофакторов и репрессии Id2 и Zbtb16."