Международное исследование почти 120000 женщин недавно выявило пять генетических вариантов, влияющих на риск рака груди, каждый из которых, как полагают, влияет на то, как клетки груди реагируют на женский половой гормон эстроген.
Рак груди – самый распространенный тип рака у женщин. Ожидается, что примерно каждая восьмая женщина в общей популяции в какой-то момент своей жизни заболеет этим заболеванием. Большинство случаев встречается у женщин в возрасте 50 лет и старше.
Женский половой гормон эстроген действует как триггер, связываясь с молекулой, известной как рецептор эстрогена в большинстве клеток груди, и запускает каскад сигналов, которые заставляют клетку вести себя нормально. Однако в некоторых клетках рецептор эстрогена отключен, и они не реагируют на гормон.
В рамках международного сотрудничества под руководством исследователей из Кембриджского университета и Медицинского научно-исследовательского института QIMR Бергхофера была изучена ДНК, окружающая ген рецептора эстрогена, известный как ESR1, у женщин с различными типами рака груди по сравнению с таковыми из здоровых людей контрольной группы для выявления генетические варианты, ответственные за повышенный риск рака груди. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Genetics.
Среди своих выводов исследователи обнаружили пять вариантов риска рака, основанных на гене ESR1 или вокруг него. Давно известно, что этот ген связан с риском и прогрессом рака груди, но мало что известно о том, как он работает и почему он должен влиять на рак груди.
Из пяти вариантов, обнаруженных командой, четыре были более тесно связаны с опухолями, в которых ген ESR1 выключен, поэтому опухолевые клетки не имеют рецепторов эстрогена. Это около одной пятой всех случаев рака груди.
Один из этих четырех вариантов представлял особый интерес, поскольку он был связан с более редким типом опухоли молочной железы, который содержит активные рецепторы белка, известного как «фактор роста 2 эпидермиса человека» (HER2). Такие опухоли можно лечить препаратом трастузумаб (продается как Герцептин). Считается, что это первый случай обнаружения специфического генетического фактора риска HER2-положительных опухолей молочной железы.
Команда доктора Стейси Эдвардс из QIMR Berghofer, Брисбен, занималась поиском генных регуляторных элементов вокруг гена ESR1, которые действуют как регуляторы громкости на радио или телевизоре, повышая или понижая активность близлежащих генов. Существует два основных типа генных регуляторов: «энхансеры», которые увеличивают активность экспрессируемых генов, так что они производят больше белка, и «сайленсеры», которые имеют противоположный эффект.
Когда команды из Кембриджа и Брисбена сравнили записи, они обнаружили, что четыре варианта риска рака груди совпадают с усилителями увеличения объема. Эти конкретные регуляторы влияли не только на ген ESR1, но и на другие близлежащие гены. Варианты, которые увеличивают риск рака груди, напрямую снижают эффективность каждого энхансера, тем самым уменьшая объем ESR1 и других близлежащих генов. Это уменьшило количество рецепторов эстрогена, продуцируемых клетками груди.
Исследователи говорят, что их результаты показывают, что ген ESR1 работает с другими близлежащими генами, влияя на развитие рака груди.
Было обнаружено, что пятый генетический вариант сильнее связан с опухолями, в которых включен рецептор эстрогена. Этот вариант совпадает с глушителем, уменьшающим громкость, и изменяет его эффективность, что означает, что он увеличивает количество белка рецептора эстрогена, продуцируемого клетками груди.
"Интересно, что все пять обнаруженных нами генетических вариантов влияют на уровень рецепторов эстрогена в клетках груди," говорит доктор Элисон Даннинг из отделения онкологии Кембриджского университета, один из ведущих авторов исследования. "Это говорит о том, что в клетках груди может существовать уровень этих рецепторов «Златовласки»: слишком мало или слишком много, и клетки груди с большей вероятностью станут злокачественными."
"Поскольку в нашем исследовании рассматривается, как регулируются опухоли с рецептором эстрогена и без него, возможно, это поможет разобраться в непреходящей загадке того, как действует тамоксифен и почему опухоли развиваются этими двумя разными путями," говорит доктор Эдвардс, один из ведущих авторов исследования. "Наши результаты могут открыть путь к разработке новых, более конкретных средств профилактики рака груди."
Все генетические варианты очень распространены, каждый из них носит примерно каждая третья женщина. Каждый вариант лишь незначительно увеличивает риск развития рака груди.
Профессор Дуг Истон, еще один старший автор из Кембриджского университета, добавляет: "рак груди – очень сложное заболевание со многими генами и другими факторами, которые способствуют общему повышенному риску развития болезни. Эти пять общих вариантов, которые мы определили, будут способствовать возможному прогностическому тесту на риск рака груди и для определения риска конкретного подтипа рака груди, который будет включать сотни подобных вариантов."