Недостаток кислорода или гипоксия – это биологический фактор стресса, который возникает при различных условиях, таких как заживление ран и инсульт. Чтобы спасти ткань, в организме есть врожденные механизмы, которые "ворваться" сделать клетки гипоксической ткани более устойчивыми и помочь в восстановлении тканей. Одним из таких механизмов является экспрессия белка, называемого фактором индукции гипоксии (HIF), который контролирует несколько процессов, таких как поглощение глюкозы, рост кровеносных сосудов и пролиферация клеток. Несмотря на свою полезную роль при некоторых заболеваниях, было обнаружено, что HIF вносит важный вклад в прогрессирование рака.
В течение многих лет ученые пытались понять, почему хорошо известный белок-супрессор опухолей, называемый p53, не может препятствовать росту раковых клеток в гипоксических областях солидных опухолей. Многие исследования пытались выяснить взаимосвязь между гипоксией, HIF и p53, но без четких выводов. Теперь группа ученых во главе с доктором. Раджан Гогна из Центра неизвестности Шампалимо в Лиссабоне, Португалия, определил источник устойчивости опухоли к p53. Их результаты опубликованы в научном журнале Nucleic Acid Research.
Чтобы исследовать этот вопрос, группа из нескольких учреждений, в которую вошли группы из Португалии, США, Великобритании, Индии и Японии, тщательно измерила и смоделировала физиологическую гипоксию в тканях людей и исследовала молекулярные изменения, которые были индуцированы в этой ткани.
Используя этот подход, команда нашла ответ на давний вопрос, с которым они столкнулись: они обнаружили, что недостаток кислорода изменяет форму p53, тем самым подавляя его способность выполнять свою роль. "Наш анализ показал, что когда p53 подвергается воздействию гипоксических условий, этот белок меняет свою конформацию и, следовательно, не может связываться с ДНК раковых клеток," Гогна объясняет.
Это понимание прояснило, почему p53 не эффективен в условиях гипоксии, но затем команда сделала удивительное открытие: гипоксические раковые клетки на самом деле производили p53 в больших количествах. Этот неожиданный результат побудил команду исследовать дальнейшие изменения, происходящие в тканях.
Их анализ показал, что форма, которую p53 принимает в условиях гипоксии, на самом деле заставляет его связываться с HIF и стабилизировать его, тем самым облегчая действие HIF на выживание в раковых клетках. "Мало того, что p53 не может подавить опухоль, он фактически генерирует генетические и молекулярные изменения, которые способствуют его выживанию," говорит Гогна.
По словам Гогна, эти ключевые открытия могут иметь важные клинические последствия: "Поскольку гипоксические и негипоксические области будут по-разному реагировать на химиотерапию и лучевую терапию, клиницисты могут захотеть измерить, какая часть опухоли является гипоксической, и соответственно составить свой терапевтический план. Кроме того, наблюдение за экспрессией p53 в опухолях может потенциально указать, насколько агрессивна опухоль."
Гогна добавляет, что это открытие является примером проекта фундаментальных исследований, который дает результаты с клиническими последствиями. "Понимание этого нового молекулярного пути важно для рака, а также для других заболеваний, которые включают проявление хронической гипоксии, которые включают, среди прочего, хроническое воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, эпилепсию и гипертрофию сердца."
Наконец, Гогна заключает, говоря, что это исследование уделяет особое внимание раку поджелудочной железы, так как "резистентность к химиотерапии, вызванная гипоксией, является одной из самых неприятных угроз, связанных с этим заболеванием. Это исследование может помочь в производстве новых противораковых препаратов, которые снизят резистентность, вызванную этим молекулярным путем."