Противораковые препараты, блокирующие путь PD-1, известные как ингибиторы контрольных точек, теперь одобрены FDA для лечения меланомы, рака легких и некоторых других типов рака. Эти препараты часто описывают как "отпускать тормоза" на дисфункциональные Т-клетки.
Новое исследование, проведенное исследователями Центра вакцин Эмори и Института рака Уиншип, показывает, что даже если тормоза, наложенные PD-1, будут ослаблены, опухолеспецифические Т-клетки все равно будут нуждаться в "топливо" для увеличения численности и восстановления эффективных иммунных ответов. Это топливо поступает из костимуляции через молекулу CD28.
Результаты будут опубликованы в журнале Science в четверг, 9 марта 2017 г.
Несмотря на успех лекарств, направленных на PD-1, опухоли многих пациентов не реагируют на них. Результаты исследования показывают, что присутствие CD28 на Т-клетках может быть клиническим биомаркером, способным предсказать, будут ли эффективны препараты, нацеленные на PD-1. Кроме того, потребность в CD28 предполагает, что у некоторых пациентов может отсутствовать костимуляция, что может служить ориентиром при разработке комбинированной терапии.
"Во многих исследованиях оценивалась экспрессия ингибирующих рецепторов на истощенных CD8 Т-клетках, но положительные костимулирующие молекулы не были в центре внимания," говорит старший автор Рафи Ахмед, доктор философии, директор Центра вакцин Эмори и видный ученый исследовательского альянса Джорджии.
Ахмед добавляет: "Мы недавно определили субпопуляцию Т-клеток, подобную стволовым клеткам, которая может быть активизирована таргетной терапией PD-1. Теперь мы демонстрируем, что в дополнение к блокаде PD-1 этим клеткам также необходимы костимулирующие сигналы через CD28 для пролиферации и дифференцировки в клетки-киллеры. Мы считаем, что увеличение количества клеток-киллеров важно для успешной иммунотерапии."
В научном документе ученые Центра вакцин Эмори провели эксперименты на мышах, в которых они показали, что антитела, блокирующие взаимодействия CD28 с его партнером B7, или генетическую делецию CD28, предотвращают пролиферацию Т-клеток в ответ на анти-PD-1 агенты.
Чтобы оценить важность этих результатов для иммунотерапии рака, исследователи объединились с врачами из Winship Cancer Institute во главе с заместителем директора Winship Сурешом Рамалингамом, доктором медицины, для анализа образцов от пациентов с раком легких, получающих лечение препаратами, блокирующими PD-1.
Они отслеживали ответы Т-лимфоцитов в крови пациентов и обнаружили, что большая часть Т-лимфоцитов CD8, пролиферирующих после блокады PD-1, экспрессирует CD28. Тем не менее, в образцах биопсии от пациентов с раком легкого на ранней стадии доля CD28-положительных клеток среди инфильтрирующих опухоль CD8 Т-лимфоцитов варьировала от 20 до 90 процентов. Эти результаты предполагают, что только часть опухолеспецифических CD8 Т-клеток будет пролиферировать после терапии, направленной на PD-1, говорит Ахмед.
"Мы наблюдали, что в опухолях от пациентов с раком легких многие из инфильтрирующих Т-клеток PD-1 + CD8 не экспрессируют CD28, и, таким образом, согласно нашим данным экспериментов на мышах, эти CD28-отрицательные клетки могут не пролиферировать, когда PD-1 путь заблокирован," говорит ведущий автор Элис Камфорст, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ахмеда.
Она добавляет, что потребность в костимуляции CD28 указывает на важность соседних антигенпрезентирующих клеток, обеспечивающих молекулу-партнер CD28 B7, которая отсутствует в большинстве опухолевых клеток.
В настоящее время исследовательская группа изучает, могут ли уровни CD28 на опухолеспецифических Т-клетках предсказать силу ответа пациентов с раком легких на препараты на основе PD-1 или их выживаемость.
"Наше исследование закладывает основу для оценки CD28 как прогностического биомаркера для отбора пациентов для ингибирования иммунных контрольных точек у пациентов с раком, а также открывает путь для подходов к комбинированной терапии, которые могут привести к повышению эффективности ингибирования иммунных контрольных точек," говорит Рамалингам. "Мы проводим клинические исследования в Winship Cancer Institute, чтобы подтвердить наши выводы у пациентов с легкими и другими видами рака."