Хотя многие больные раком благоприятно реагируют на иммунотерапию, такую как ниволумаб и пембролизумаб, большинство пациентов не реагируют. Вину за неудачное лечение обычно связывают с так называемыми "холодно" опухоли, которые не привлекают инфильтрацию Т-клеток и могут не иметь ключевых мишеней Т-клеток – мутированных белков, известных как неоантигены.
Команды из Чикагского университета и Университета Джона Хопкинса опубликовали пару связанных исследований, посвященных биомаркерам, участвующим в реакции иммунной системы на опухоли в ноябре. 7 выпуск Известий Национальной Академии Наук.
Мутационная нагрузка играет ограниченную роль
Исследование Чикагского университета, изучившее 266 метастатических меланом, не обнаружило разницы в количестве или типах неоантигенов, обнаруженных в "горячий" Воспаление Т-лимфоцитов и "холодно" опухоли без Т-лимфоцитов. Исследование предоставляет доказательства того, что отсутствие активации и инфильтрации Т-клеток в опухолях, не воспаленных Т-клетками, с большей вероятностью было вызвано неспособностью рекрутировать и активировать определенную группу дендритных клеток, которые обрабатывают антигены и представляют их Т-клеткам.
Вместо наличия меньшего количества антигенов, "мы обнаружили, что эти опухоли полны антигенов, но отсутствуют доказательства наличия подмножества дендритных клеток, известных как DC Batf3," сказал Томас Гаевски, доктор медицинских наук, профессор патологии и медицины Чикагского университета и старший автор исследования.
"Эти клетки инициируют иммунные реакции," он сказал. "Понимание этого процесса приближает нас к методам лечения, которые увеличивают процент пациентов, отвечающих на препараты против PD-1 и другие виды иммунотерапии."
"Эта модель," авторы написали, "объясняет больше доступных данных, чем гипотеза о том, что эта подгруппа опухолей не имеет антигенов для распознавания."
«Результаты принесут облегчение для тех, кто работает в этой области», – пояснила Стефани Спрангер, доктор философии, старший научный сотрудник Чикагского университета и соавтор исследования.
"Были широко распространены опасения, что активация Т-клеток может потребовать некоторого исходного уровня мутационной нагрузки в опухолевой среде," она сказала. "Если бы воспаление и наличие мутаций были тесно связаны, то мутации, которые могли бы вызвать иммунный ответ, могли бы отсутствовать в невоспаленных опухолях. Таким образом, даже если мы заманим Т-клетки, они могут не увидеть хороших мишеней."
"К счастью, этого не произошло," она добавила. "Мы обнаружили множество хороших антигенов, как в невоспаленных, так и в воспаленных Т-клетками опухолях. Теперь нам нужно разработать более эффективные способы переноса Т-клеток через стену в невоспаленные опухоли."
"Это исследование закладывает основу для понимания спектра воспаления Т-клеток при разных типах опухолей и подчеркивает, что плотность мутаций и неоантигенная нагрузка – не единственный фактор, определяющий реакцию на иммунотерапию контрольных точек," добавил соавтор Джейсон Люк, доктор медицины, доцент медицины Чикагского университета. "По мере развития биомаркеров отзывчивости нам потребуется анализировать несколько форм данных у отдельных пациентов, чтобы максимизировать результаты лечения."
Для этого есть инструменты, – предполагает Гаевски. "Мы изучаем способы манипулирования различными путями, такими как использование агонистов STING или блокаторов пути Wnt / бета-катенина, которые могут ограничить проникновение Т-клеток в среду опухоли." Локальное манипулирование сигнальными системами, ограничивающими доступ к Т-клеткам, может иметь терапевтическое значение.
Это исследование финансировали Национальный институт рака и Bristol Meyers Squibb. Среди других авторов – Риюэ Бао, Юаньюань Чжа, Кайл Эрнандес, Ян Ли, Александр Гаевский и Хорхе Андраде.
Пять факторов, предсказывающих выживание
Ученые из Джона Хопкинса изучили 3500 образцов опухолей девяти типов рака, зарегистрированных в Атласе генома рака, чтобы проанализировать пять биомаркеров иммунной активности в опухолях. Они включают: воспаляется ли микросреда в опухоли, количество мутаций, присутствующих в опухолевых клетках, и уровни экспрессии белков, связанных с иммунной системой, называемых PD-1, PD-L1 и PD-L2, которые могут координированно экспрессироваться в окружающая среда, окружающая опухоль, чтобы отразить атаку иммунной системы.
"Ученые независимо друг от друга изучали эти маркеры, но мы хотели знать, как они соотносятся друг с другом и какие из них оказали наибольшее влияние на выживаемость пациентов," сказал Янис Таубе, доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматологии и патологии Медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса и член Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела и его Института иммунотерапии рака Блумберга-Киммеля.
Таубе и ее команда обнаружили, что все пять факторов важны для прогнозирования выживаемости пациентов с метастатической меланомой. По их словам, четыре фактора – PD-1, PD-L1, PD-L2 и воспаление – имеют очень тесные связи, и их исследования показывают, что, когда уровни экспрессии этих факторов высоки, они более важны для прогнозирования выживаемости пациентов. чем количество мутаций, присутствующих в опухоли. Однако при низком уровне этих факторов мутационная нагрузка играет важную роль в прогнозировании выживаемости.
"Это важный шаг в понимании того, как разрабатывать многофакторные биомаркеры для прогнозирования результатов лечения пациентов," Таубе сказал.