Поддерживающая терапия рукапарибом увеличивает выживаемость без прогрессирования при рецидивирующем раке яичников с мутантным BRCA на 77%, согласно последним результатам исследования ARIEL3, опубликованным сегодня на Конгрессе ESMO 2017 в Мадриде.
В большинстве случаев рак яичников представляет собой запущенное заболевание, и у 80% этих пациентов рецидивы повторяются после лечения первой линии. Пациенты часто снова реагируют на химиотерапию, особенно на химиотерапию, но они почти неизбежно снова рецидивируют и в конечном итоге умирают от болезни. Поддерживающее лечение необходимо для уменьшения рецидивов у пациентов, которые уже имели рецидив.
Фермент PARP помогает инициировать восстановление повреждений ДНК, чтобы клетки могли продолжать делиться. Процессы репарации ДНК изначально нарушены в опухолевых клетках с мутациями BRCA. Ингибиторы PARP, такие как рукапариб, блокируют репарацию ДНК, и клетки с мутациями BRCA погибают.
Чуть более 20% пациентов с раком яичников имеют мутации BRCA и чувствительны к ингибиторам PARP. Некоторые другие люди с этим заболеванием также восприимчивы, например, пациенты, которые реагируют на химиотерапию на основе платины, и пациенты с высокой степенью геномной потери гетерозиготности (LOH), что означает, что ДНК опухоли повреждена, а механизмы восстановления ДНК неисправны.
ARIEL3 включал 564 пациента с раком яичников высокой степени, которые ответили на химиотерапию на основе платины во второй или третьей линии лечения. Пациенты были рандомизированы 2: 1 на поддерживающую терапию рукапарибом или плацебо. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, которую измеряли последовательно в трех группах, если в предыдущей группе было обнаружено преимущество: 1) мутант BRCA; 2) мутант BRCA или BRCA дикого типа с высоким LOH (вместе называемые дефицитными по гомологичной рекомбинации или HRD); 3) намерение лечить (вся исследуемая популяция).
Рукапариб привел к статистически значимому улучшению выживаемости без прогрессирования во всех трех группах. Выживаемость без прогрессирования увеличена с 5.От 4 месяцев до 16.6, 13.6 и 10.8 месяцев в группах 1, 2 и 3 соответственно с коэффициентом риска 0.23, 0.32 и 0.36 соответственно.
"Улучшение выживаемости без прогрессирования было наибольшим в группе с мутацией BRCA, у которой было увеличение на 77%, но это было замечено в трех подгруппах, которые оценивались," сказал первый автор профессор Джонатан Ледерманн, профессор медицинской онкологии, Институт рака UCL, Лондон, Великобритания.
В исследовательских анализах пациенты без мутаций BRCA (дикий тип) были разделены на пациентов с высоким и низким LOH. Как и ожидалось, пациенты с высоким LOH имели большее улучшение выживаемости без прогрессирования, чем пациенты с низким LOH. Но как в подгруппах с высоким, так и с низким уровнем LOH, рукапариб был статистически значимо лучше, чем плацебо.
Ледерманн сказал: "Мы надеялись, что тест LOH позволит отличить респондентов от тех, кто не отвечает, но группы с высоким и низким LOH оказались полезными. Однако величина преимущества выживаемости без прогрессирования заболевания была выше у пациентов с BRCA дикого типа / LOH с высоким."
Рукапариб хорошо переносился, и только 13% пациентов были вынуждены прекратить прием препарата из-за побочных эффектов. Профиль безопасности рукапариба в ARIEL3 соответствовал предыдущим исследованиям фазы II.
Ледерманн заключил: "Ингибиторы PARP являются крупнейшим достижением в терапии рака яичников с момента появления препаратов платины в конце 1970-х – начале 1980-х годов. Рукапариб, несомненно, является образцовым представителем этого захватывающего класса препаратов, которые можно использовать для лечения женщин с рецидивирующим раком яичников в поддерживающих условиях."
Комментируя результаты, д-р Андрес Поведа, руководитель гинекологической онкологической клиники Института онкологического фонда Валенсии, Испания, председатель Интергруппы гинекологического рака (GCIG), член факультета ESMO по гинекологическому раку, сказал: "ARIEL3 значительно снизил риск рецидива с помощью рукапариба. Все подгруппы пациентов получили пользу, особенно пациенты с мутациями BRCA, а также пациенты с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD)."
"В Европе ингибитор PARP олапариб лицензирован в качестве поддерживающей терапии, но только для пациентов с мутациями BRCA зародышевой линии," добавил он. "Мы ждем решения по нирапарибу, другому ингибитору PARP. Добавление рукапариба расширит популяцию пациентов, получающих пользу от этого типа лекарств."
Поведа заключил: "Персонализированная медицина прибыла к серьезному раку яичников высокой степени. Необходимы дальнейшие исследования для определения прогностических биомаркеров ответа на ингибиторы PARP. В частности, нам нужно знать, есть ли факторы, не связанные с HRD, которые предсказывают реакцию."