Исследование онкологического центра Вандербильта-Инграма и Департамента по делам ветеранов под руководством Анны Вильгельм, доктора медицины, доктора медицинских наук.D., и Энн Ричмонд, доктор философии.D., определила возможное лечение пациентов с меланомой второй линии.
Потенциальное лечение могло бы сделать ингибиторы CDK4 / 6, класс лекарств, назначаемых для некоторых видов рака груди, также эффективными против меланомы за счет комбинации ингибиторов с соединениями MDM2, которые в настоящее время находятся в разработке. Используя ксенотрансплантаты, полученные от пациентов с меланомой, на моделях мышей, Вильгельм и его коллеги сначала раскрыли молекулярные механизмы устойчивости к CDK4 / 6, а затем проверили, может ли комбинированная терапия обратить этот процесс вспять. Они сообщили о регрессии опухоли на нескольких моделях мышей и в анализах культур опухолевых срезов человека.
Исследование было опубликовано в августе. 14 в области науки трансляционной медицины.
"Более 40% опухолей меланомы демонстрируют потерю или мутацию CDKN2A, гена, который регулирует CDK4 / 6 и MDM2 для контроля клеточного цикла," сказал Ричмонд, профессор исследований рака Ингрэма.
Хотя активация CDK4 / 6 является ключевым механизмом развития меланомы, ингибиторы не обладают такой же эффективностью при меланоме, как при раке груди. Вильгельм и его коллеги попытались понять, почему. Они определили дефицит специфического белка p21 в клеточных линиях меланомы как вероятную причину.
Антагонисты MDM2 стабилизируют опухолевый супрессор p53 и индуцируют экспрессию p21, который функционирует как регулятор развития клеточного цикла и противодействует устойчивости к ингибиторам CDK4 / 6.
"Ингибиторам MDM2 для работы необходим функциональный p53," Вильгельм сказал. "При многих типах рака р53 будет мутирован или удален, и эта потеря опухолевого супрессора позволяет опухолям прогрессировать. Однако при меланоме мутации p53 относительно редки. Следовательно, комбинированная терапия ингибиторами MDM2 и CDK4 / 6, вероятно, принесет пользу большой группе пациентов с меланомой."
Таким образом, комбинированная терапия ингибиторами MDM2 и CDK4 / 6, вероятно, принесет пользу только пациентам с меланомой дикого типа p53 и RB, сказала она.
Хотя в последние годы стали доступны эффективные методы лечения меланомы, в частности иммунотерапия, почти половина пациентов с меланомой не реагирует на иммунотерапию. У пациентов также часто развивается резистентность к таргетной терапии, и после развития резистентности им требуется лечение второй линии.
"Я думаю, что это хорошее потенциальное лечение второй линии для пациентов с меланомой с опухолями дикого типа p53 и RB, которые не реагируют или у которых развивается устойчивость к иммунотерапии или другим таргетным методам лечения," Вильгельм сказал. "Я думаю, что эта комбинация действительно имеет смысл с точки зрения генетики меланомы."
"Наше открытие, что сочетание ингибитора CDK4 / 6 с ингибитором MDM2 может преодолеть этот генетический драйвер меланомы, т.е.е., мутация или потеря CDKN21, очень многообещающая и должна пройти дальнейшие клинические испытания," Ричмонд сказал.