Это – открытие исследования во главе с исследователями из Медицинской школы Нью-Йоркского университета и изданный онлайн 29 августа в Научных Отчетах.Новое исследование основано на десятилетиях работы, утверждая, что вклад в болезнь ключевых белков – крахмалистой беты и tau при болезни Альцгеймера, альфы-synuclein при болезни Паркинсона, и прионных белков в условиях как коровье бешенство – ведут определенные, токсичные формы во власти общей структуры: связки «беты покрывают» в собранных в группу белках.
В тканях от подвергнутых вскрытию пациентов с этими болезнями и у живых мышей, эксперименты продемонстрировали, как антитела исследования предназначаются и удаляют только эти токсичные формы, говорят авторов, и не вызывая свободную токсичность, которая разбила усилия по развитию лечения до настоящего времени.«В атмосфере, где бесчисленное лечение потерпело неудачу в клинических испытаниях за прошлые 15 лет, то, что наш подход продолжает быть эффективным при строгих тестах, должно представлять интерес для наших пэров и промышленности, даже если это бежит вопреки традиционным взглядам», говорит соответствующий автор Фернандо Гони, доктор философии, преподаватель научного сотрудника в Отделе Невралгии в Медицинской школе Нью-Йоркского университета.«В то время как у нас все еще есть много этапов, чтобы достигнуть, прежде чем эта работа будет готова к клиническому тестированию, наши результаты предполагают, что эти антитела могут остановить ключевые патологические механизмы через несколько неврологических болезней и независимо от стадии болезни», говорят соответствующий автор Фома Висниевский, Мэриленд, директор Центра Познавательной Невралгии, Института болезни Альцгеймера Зильберштайна и Центра болезни Альцгеймера Нью-Йоркского университета.Новый подход
Исследование сосредотачивается на белках, которые формируют важные структуры в мозгу. Момент, который они формируют как цепи аминокислот, сгиба белков в сложные формы, должен был делать их работы. К сожалению, белки могут также «misfold» по бесчисленным причинам (генетические аномалии, токсины, процессы клетки, связанные с возрастом, воспламенение, и т.д.), которые в конечном счете вызывают болезни, обращенные текущим исследованием.
Клетки и ткани умирают, поскольку деформированные белки прекращают работать и растут, но область изо всех сил пыталась точно определить, какой из этих перемена формирует, чтобы предназначаться как ключевые факторы болезни.Много научно-исследовательских работ, включая текущее исследование, стремятся проектировать антитела, которые являются свободными белками, которые могут быть свойственны к и удалить связанную с болезнью целевую молекулу. Прошлые и продолжающиеся попытки использовали антитела, которые предназначаются для начальных, коротких цепей аминокислот, которые служат основными, повторяющимися структурными единицами (мономеры) каждого misfolded белка.
Все еще другие были нацелены на волоконца терминальной стадии, каждый сделанный из тысяч мономеров, которые накапливаются в мемориальных досках и путаницах, которые не могут устранить ткани. Никакой подход не привел к эффективной терапии.
В том свете Goni, Висниевский и коллеги проектировали их антитела, чтобы предназначаться вместо этого для «олигомеров», сформированных, поскольку несколько misfolded мономеров связывают и приобретают форму «бета листа», но еще достаточно большой к fibrilize. Эти промежуточные формы могут быть исключительно токсичными, сказать многих в области, потому что, в отличие от волоконец, они могут распасться и приблизиться и из клеток, и от одной клетки до другого.
Эта подвижность может объяснить «подобную приону» прогрессию, замеченную при misfolding болезнях, где неправильные белки вызывают нормальные к misfold в цепной реакции, которая повреждает нервные клетки и их связи в мозгу.Значительно, выращивая токсичные олигомеры крахмалистой беты, tau, альфа synuclein и прионный белок все больше и больше становятся во власти искривленных берегов аминокислот, бета лист пространственные меры, которые позволяют берегам сложить.Проектировать новые виды антител, исследовательская группа, обнуленная в на маленьком пептиде с 13 аминокислотами, произошло из чрезвычайно редкого генетического заболевания, названного британским амилоидозом, но не существующее в остальной части народонаселения.
Они преобразовали его в большой, стабильный олигомер больше чем с 90-процентной структурой «бета листа» (p13Bri immunogen), который мог теперь быть «замечен» иммунной системой млекопитающих. Это также вызвало определенный ответ антитела, который решил проблемы, с которыми сталкиваются со стандартными подходами. Иммунизируя мышей с p13Bri в больших дозах, они вызвали производство чрезвычайно редких антител против бета листов в токсичных олигомерах.Исследователи говорят, что у их редких антител, активированных фрагментами белка, замеченными только при редком заболевании, есть почти нулевой шанс вызова нежелательных иммунных реакций на нормальные белки с подобными последовательностями (автотоксичность), крушение многих предыдущих попыток.
Наконец, команда показала их ведущие антитела против тканей, взятых от мозгов человеческих пациентов с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и прионными болезнями. Только шесть моноклональных антител, которые реагировали на токсичные олигомеры по крайней мере от двух misfolded белков от двух болезней, были отобраны для дальнейшего исследования.
«Эта публикация детализирует первую систему для того, чтобы сделать антитела, которые действительно предназначаются только для токсичных олигомеров misfolded белков во власти бета листов через несколько болезней, и без отношения к составу аминокислоты мономера каждого misfolded белка», говорит Гони.