Вариации в 16п11.2 области генома связаны с расстройством аутистического спектра. Хотя у людей с генетическими делециями в этой области голова больше (макроцефалия), а у людей с генетическими дупликациями голова меньше (микроцефалия), оба типа вариаций влияют на развитие и функционирование мозга.
Чтобы изучить эффекты этих вариаций и найти способы минимизировать их влияние, исследователи Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета используют органоиды мозга – крошечные трехмерные модели клеток, созданные в лаборатории на людях с 16p11.2 варианта.
Органоиды, описанные в статье, опубликованной 25 августа 2021 года в журнале Molecular Psychiatry, имитировали различия в размере мозга, наблюдаемые у людей. Они также раскрыли новую информацию о молекулярных механизмах, которые не работают, когда 16p11.2 участок генома нарушен, что открывает новые возможности для потенциального терапевтического вмешательства.
"Поскольку наши органоиды повторяют размер головы пациентов, это говорит нам, что это может быть полезной моделью," сказала старший автор Лилия Якучева, к.D., доцент психиатрии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "И нам нужны более совершенные модели для изучения расстройств аутистического спектра, особенно во время внутриутробного развития."
Якучева провела исследование с Алиссон Муотри, Ph.D., профессор педиатрии, клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Органоиды мозга были созданы с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от людей с 16p11.2 геномных вариации – три человека с делециями, трое с дупликациями и три невариантных контроля. Исследователи получили образец кожи у каждого человека, дали клеткам кожи молекулярный коктейль, который преобразовал их в стволовые клетки, а затем обработали стволовые клетки таким образом, чтобы они стали клетками мозга, сохранив уникальный генетический фон каждого пациента.
Органоиды показали, что RhoA – белок, который играет большую роль во многих основных клеточных функциях, таких как развитие и движение, – более активен как в 16p11.2-удален и 16п11.2-дублированные органоиды, чем в органоидах без этих изменений. Чрезмерно активный RhoA привел к замедлению миграции нейронов, процесса, посредством которого клетки мозга попадают туда, где они должны быть для нормального развития плода и его функционирования во взрослом возрасте.
Когда команда ингибировала RhoA в органоидах, подобных аутизму, миграция нейронов была восстановлена до уровней, наблюдаемых в контрольных органоидах.
"Наша работа открывает возможность терапевтического воздействия на путь RhoA," сказал Муотри, который также является директором Программы стволовых клеток Калифорнийского университета в Сан-Диего и членом Санфордского консорциума по регенеративной медицине. "Тот же самый путь может быть поврежден и у других людей с расстройством аутистического спектра, у которых есть макроцефалия или микроцефалия. Учитывая это, мы потенциально можем помочь миллионам пациентов."
Органоиды не являются идеальным воспроизведением мозга. У них нет связей с другими системами органов, такими как кровеносные сосуды, и поэтому они не содержат полной биологии человека. Кроме того, непосредственно добавляются терапевтические средства, испытанные на органоидах головного мозга. Им не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, специализированные кровеносные сосуды, которые защищают мозг от микробов и токсинов.
Команда планирует продолжить тестирование ингибиторов RhoA на модели мышей с 16p11.2 разновидности или чрезмерно активный RhoA для их способности устранять дефекты, связанные с расстройством аутистического спектра.