При нормальных, здоровых условиях кровообращения фактор фон Виллебранда (vWF) остается сам по себе. Большой и загадочный гликопротеин движется по крови, плотно сжимаясь, места его реакции не обнажаются. Но когда происходит значительное кровотечение, оно срабатывает, инициируя процесс свертывания крови.
Когда он работает должным образом, vWF помогает остановить кровотечение и спасает жизни. Однако, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), от 60 000 до 100 000 американцев умирают каждый год от тромбоза, расстройства, характеризующегося слишком сильным свертыванием крови. Сгустки крови могут спровоцировать инсульт или сердечный приступ.
По мнению X. Фрэнк Чжан, доцент кафедры биоинженерии Университета Лихай, только один препарат был одобрен FDA для борьбы с vWF и лечения тромбоза или чрезмерных нарушений свертываемости крови, каплацизумаб. Он работает путем связывания с vWF и блокирования его связывания с тромбоцитами. Однако никто не понял конкретного механизма, лежащего в основе этого.
До сих пор Чжан и его коллеги из Медицинского факультета Университета Эмори и Ноттингемского университета впервые определили конкретный структурный элемент vWF, который позволяет ему связываться с тромбоцитами и инициировать свертывание крови. Команда говорит, что конкретная единица, которую они называют модулем прерывистого автоингибирования, или AIM, является основной площадкой для разработки новых лекарств. Работа описана в статье, опубликованной на прошлой неделе в Nature Communications, "Активация фактора фон Виллебранда посредством механического раскрытия его прерывистого модуля автоингибирования."
"Модуль AIM позволяет молекуле vWF оставаться инертной в нормальной циркулирующей крови и мгновенно активирует vWF при кровотечении," говорит Чжан. "В нашем исследовании мы определили, что каплацизумаб работает, связывая область AIM vWF и увеличивая порог силы для механического удаления аутоингибиторных структур vWF, открывая новые возможности для разработки антитромботических препаратов, нацеленных на структуры AIM."
По словам Чжана, важной особенностью vWF является то, что он большую часть времени не реагирует на тромбоциты в кровотоке. Однако в местах кровотечения vWF можно активировать почти мгновенно, чтобы добиться адгезии тромбоцитов и образования тромбов. В этом исследовании команда определила структурный элемент, AIM, расположенный вокруг части vWF, называемой доменом A1, который отвечает за связывание тромбоцитов.
"В нормальной циркулирующей крови," объясняет Чжан "AIM оборачивается вокруг A1 и предотвращает взаимодействие A1 с тромбоцитами. Однако в месте связывания изменение картины кровотока приводит к достаточной гидродинамической силе, чтобы растянуть AIM и отвести его от A1, позволяя A1 захватить тромбоциты к месту кровотечения."
Чжан, который годами изучал vWF, специализируется на силовой спектроскопии одиночных молекул и механочувствительности, или на том, как клетки реагируют на механические стимулы. Он использует специальный инструмент, называемый оптическим пинцетом, который использует сфокусированный лазерный луч для приложения силы к объектам размером с одну молекулу.
"Оптический пинцет может захватывать крошечные предметы," Чжан объясняет. "Мы можем захватить vWF и в то же время приложить силу, чтобы увидеть, как белок меняет форму, чтобы увидеть, как белки активируются при механическом возмущении или механической силе."
Чжан говорит, что перед проведением исследования команда подозревала, что они найдут модуль автоингибирования, учитывая предыдущее исследование соавтора-корреспондента Ренхао Ли из Emory.
"Однако мы не ожидали, что этот тормозной модуль будет играть такую важную роль в vWF," говорит Чжан. "Он не только контролирует активацию vWF для взаимодействия тромбоцитов, но и играет роль в запуске некоторых типов болезни фон Виллебранда, наследственного кровотечения, поражающего один процент населения."