Когда он стал отцом, Майкл Бриггс решил как-то взять под контроль свой язвенный колит. Он был полон решимости избежать того, в чем в конечном итоге нуждаются многие люди с этим заболеванием – удаления части или всей толстой кишки. Обученный ученый, заведующий физической лабораторией в Университете Нью-Гэмпшира, он начал читать медицинские исследования в поисках всего, что могло бы ему помочь.
Он знал, что не будет единственного лекарства, так же как он знал, что не было единственной причины этого воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое вызывает боль в кишечнике, кровотечение и диарею. Он уже принимал препарат Ремикейд (инфликсимаб) более пяти лет. Это блокирует действие воспалительного белка, называемого фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа), чтобы не дать иммунной системе атаковать стенку толстой кишки. Проблема в том, что подобные препараты могут иметь серьезные побочные эффекты, например повышать предрасположенность пациентов к инфекциям и, в редких случаях, к раку. Другая проблема, говорит мне Бриггс, заключается в том, что лекарства перестают работать, поскольку иммунная система людей вырабатывает антитела против них.
Бриггс знал, что не может оставаться на инфликсимабе вечно, и он устал иметь дело с циклом обострения болезни и ремиссии. В поисках способа вылечиться после неприятного обострения болезни летом 2013 года он просмотрел более 150 статей о противовоспалительных добавках, диете и блокаторах TNF.
В конце концов, он наткнулся на исследование, предполагающее, что антидепрессант под названием бупропион влияет на болезнь Крона, другой тип ВЗК, при котором иммунная система атакует слизистую оболочку кишечника. Исследования на мышах показали, что вместо того, чтобы блокировать действие воспалительных белков, бупропион в первую очередь снижает выработку этих белков.
Бриггс решил попробовать.
Не по назначению
Нет ничего необычного в том, что лекарство назначают от заболевания, для лечения которого оно не было официально одобрено. Это, конечно, не незаконно; это даже не так сложно. Врачам во всем мире разрешено прописывать лекарства не по назначению, а антидепрессанты используются при некоторых состояниях и заболеваниях, помимо депрессии, включая мигрень, приливы, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и расстройства пищеварительной системы.
Использование не по назначению означает, что более потенциально эффективные методы лечения могут стать доступными в медицинской практике. Но это также означает, что препараты не тестировались в клинических испытаниях и не получали одобрения регулирующих органов для других целей. Потенциальным недостатком в случае антидепрессантов является то, что врачи не будут знать о возможных рисках, когда эти препараты используются людьми, не страдающими депрессией. Их побочные эффекты включают бессонницу, снижение либидо и суицидальные мысли, но эти знания были почерпнуты из клинических испытаний с пациентами с депрессией. Вы можете предположить, что те же риски применимы к депрессивным и депрессивным пациентам, но, опять же, это еще предстоит тщательно проверить.
Однако бупропион существует уже более 30 лет и имеет довольно хорошие показатели безопасности. Даже в этом случае, за исключением нескольких настойчивых пациентов, таких как Бриггс, очень немногие люди знают, что бупропион может иметь двойную жизнь как лекарство от ВЗК.
В течение двух недель после начала приема бупропиона у Бриггса было гораздо меньше кровотечений и почти не было побочных эффектов. Постепенно все кровотечение прекратилось. После того, как он использовал бупропион, чтобы контролировать свою болезнь, он добавил множество противовоспалительных добавок и изменил диету, чтобы его язвенный колит не обострился снова. Он считает, что ему удалось создать функциональное лекарство от своего заболевания – он оставался в ремиссии с момента начала своего «протокола» в 2013 году, и он продолжал исследовать молекулярные механизмы, лежащие в основе колита, чтобы он мог точно настроить свой режим.
Он написал о своих исследованиях и опыте, чтобы помочь рассказать другим людям, страдающим колитом. И, как любой хороший исследователь, он заявляет о своих интересах: "В исследовательских работах автор обычно раскрывает какие-либо корыстные интересы, которые могут повлиять на их взгляды. В этом ключе я хочу пояснить, что у меня есть личная заинтересованность, а именно то, что я надеюсь никогда больше не срать кровь."
Из первых рук
Я тоже должен заявить о своей заинтересованности: у меня тоже колит, и я последовал примеру Бриггса после того, как он поделился своим протоколом. Сначала я спросил своего гастроэнтеролога о пробе бупропиона, но он отмахнулся от этого, как от проблемы психического здоровья. (Бриггс говорит, что пациенты обычно получают бупропион от врачей первичного звена, а не от специалистов.) Мой психиатр был оправданно осторожен. Я уже принимал антидепрессант другого типа от беспокойства и проблем со сном, поэтому она не была уверена, что назначит мне лекарство, которое может вызвать бессонницу. Но поскольку я мог быстро отказаться от бупропиона, если его побочные эффекты были невыносимы, она была готова попробовать.
Бупропион не был для меня чудодейственным средством, но после его приема мне не приходилось так часто ходить в ванную комнату каждый день. Что касается побочных эффектов, то бессонницы у меня не было, но в первую неделю приема я нервничала. Как и предсказывал Бриггс, эти побочные эффекты быстро исчезли. По его оценкам, из людей с ВЗК, которые связались с ним по поводу бупропиона, у 80 процентов был полный успех, а у остальных 20 процентов наблюдалось улучшение.
Я все еще принимаю бупропион – он улучшил мои симптомы колита, и мой психиатр считает, что он может дополнять другой антидепрессант, который я принимаю, потому что разные антидепрессанты влияют на разные химические посредники в мозгу, называемые нейротрансмиттерами. Бупропион высвобождает больше дофамина и норадреналина, в то время как другой, эсциталопрам, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), который высвобождает больше серотонина. Все это, кажется, уменьшает мое беспокойство.
Кажется удивительным, что антидепрессанты должны работать при других заболеваниях, но, возможно, пора перестать думать об этих лекарствах как об «антидепрессантах» и признать, что они не «пони с одной уловкой», а мастера на все руки. Все антидепрессанты могут помочь облегчить депрессию, но они делают это по-разному, воздействуя на различные химические посредники в мозгу и нервной системе. Те же нейротрансмиттеры играют роль в контроле того, что происходит в других органах и системах, поэтому неудивительно, что антидепрессанты имеют другие эффекты. Некоторые из них нежелательны, мы называем их побочными эффектами, а другие полезны, возможно, поэтому почти треть рецептов антидепрессантов не соответствуют установленным требованиям.
Но сама природа того, как мы регулируем и производим лекарства, означает, что есть много препятствий для понимания всего, на что может быть способно лекарство. А это означает, что пациенты могут упускать потенциально полезные методы лечения.
Немного удачи
Исследование, которое убедило Бриггса попробовать бупропион, было опубликовано неортодоксальным психиатром из Вермонта по имени Ричард Каст. Каст сделал карьеру в поисках новых применений для старых лекарств, часто проводя исследования в свободное время, управляя своей клиникой.
В 1999 году Каст начал лечить женщину с болезнью Крона от депрессии. Когда он переключил женщину с флуоксетина, антидепрессанта, повышающего доступность серотонина, на бупропион, произошло нечто совершенно неожиданное. Ее болезнь Крона вошла в ремиссию.
Это было замечательно, потому что, несмотря на сильные противовоспалительные препараты, которые она принимала, у нее были хронические боли в животе, кровь в стуле и частые приступы диареи, пока она не начала принимать бупропион. Каст увеличила дозу бупропиона, и симптомы Крона еще больше уменьшились, до такой степени, что у нее была нормальная дефекация один раз в день и не было боли. В некоторых случаях, когда она прекращала прием бупропиона, боли в области крови и живота возвращались, пока она не начинала снова принимать препарат.
В 2001 году Каст и нейробиолог Эрик Альтшулер написали этот случай для научного журнала вместе с другим обнаруженным ими случаем мужчины средних лет, который страдал от болезни Крона в течение 20 лет, но ушел в ремиссию, когда начал принимать бупропион. Затем они выпустили еще пару статей, в которых изучаются механизмы, лежащие в основе того, как бупропион может работать при лечении ВЗК. Это звучало многообещающе, но они не думали, что смогут привлечь интерес или средства для проведения клинических испытаний.
Наука завалена такими историями. Тематические исследования предлагают интригующие результаты, есть небольшие исследования на мышах, которые кажутся многообещающими, но затем они теряются. Чтобы по-настоящему проверить лечение, оно должно пройти несколько этапов рандомизированных двойных слепых клинических испытаний с участием сотен пациентов, которые могут стоить миллионы долларов. С таким лекарством, как бупропион, которое уже прошло испытания по одному показанию и которое, возможно, больше не будет особенно прибыльным, у фармацевтических компаний нет особых стимулов инвестировать в дополнительные крупные клинические испытания – и нет никакой гарантии, что этот процесс будет идут гладко, как выяснил в последние годы один производитель.
Поучительная история
В конце 1990-х годов пациенты, пережившие рак груди и страдающие депрессией, начали анекдотично, что прописанные им антидепрессанты также помогли облегчить приливы при менопаузе. Женщинам с раком груди в анамнезе рекомендовали не принимать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) во время менопаузы, потому что это может увеличить риск рецидива рака груди, поэтому было многообещающим найти что-то еще, что могло бы помочь.
Затем, в 2003 году, результаты исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» в США и исследования «Миллион женщин» в Великобритании показали, что гормональная терапия может повысить риск рака и инсульта в целом, что встревожило как врачей, так и пациентов. Спустя более десяти лет гормональная терапия возвращается для некоторых женщин, поскольку исследователи пришли к выводу, что риски для женщин среднего возраста, только начинающих менопаузу, были чрезмерно преувеличены после этих исследований. Но когда вышли исследования, гораздо больше женщин заинтересовались отказом от гормонов, и исследователи начали серьезно проверять эффективность использования антидепрессантов от приливов.
Хадин Джоффе работала над рядом таких исследований для проекта под названием MsFLASH, включая трехстороннее исследование, сравнивающее влияние плацебо, низких доз эстрогена или антидепрессанта на приливы. И эстроген, и антидепрессант лучше снимали симптомы приливов по сравнению с плацебо. По словам Иоффе, у эстрогена было небольшое преимущество, но оно не было значимым отличием.
В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Brisdelle, низкодозированную версию антидепрессанта под названием пароксетин, созданную специально для снятия приливов. Но решение было принято, несмотря на рекомендацию против одобрения со стороны собственного консультативного комитета FDA – что случается очень редко.
Неодобрение Консультативного комитета по лекарственным средствам для репродуктивного здоровья не связано с безопасностью. Иоффе говорит, что существует множество испытаний, показывающих безопасность антидепрессантов, хотя другие могут не согласиться с тем, что эти данные применимы к женщинам, не страдающим депрессией. Но клинические испытания Brisdelle не показали большего количества побочных реакций по сравнению с плацебо.
Вместо этого рекомендация комитета касалась эффективности. Чтобы получить одобрение регулирующих органов, исследования в идеале должны показать, что лекарство является одновременно безопасным и более эффективным, чем плацебо – что звучит разумно, пока вы не обнаружите, что при изучении антидепрессантов, как правило, наблюдается очень высокий ответ на плацебо.
Анализ многих исследований депрессии показал, что более 80% эффектов антидепрессантов можно объяснить ответом на плацебо. В исследованиях Брисделла 48% участников отметили уменьшение симптомов приливов как минимум наполовину. Звучит хорошо, но в группе плацебо у 36 процентов также наблюдалось 50-процентное уменьшение симптомов. Не большая разница.
Это означает "вы должны быть очень осторожны, предполагая, что цифры, которые вы получаете в результате исследования, значительны," говорит Джулия Джонсон, гинеколог из Массачусетского университета. Она была председателем Консультативного комитета по лекарствам для репродуктивного здоровья в то время, когда Брисделл приняла решение. Она добавляет, что использование только по назначению не может служить доказательством того, что лекарство должно быть одобрено FDA для нового показания. Данные должны быть "очень, очень уверенно, что это имеет преимущества, которые перевешивают риски".
Так почему же Брисделл получила одобрение?? Все сводилось к тому, что одно негормональное лечение приливов было лучше, чем ничего. С тех пор, однако, использование других антидепрессантов для женщин в период менопаузы не по назначению остается обычным явлением.
Когда в прошлом году врач Сьюзан Гриер захотел отменить эстроген, они посоветовали ей антидепрессант, но не Брисделл. Вместо этого 60-летний Гри из Нью-Джерси принимает венлафаксин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Побочных эффектов не было.
"Я обнаружил, что это уменьшило мои приливы, хотя они все еще возникают," она говорит. "Я действительно не верил, что антидепрессант поможет. У меня было несколько дней, когда у меня не было с собой лекарств, и приливы значительно усилились."
Поскольку врачи смогли прописать другие антидепрессанты не по назначению и уменьшить симптомы приливов, одобрение FDA, вероятно, еще не привело к огромным прибылям для производителя Brisdelle. "Не то чтобы все бросились использовать Брисделл," – говорит Иоффе, отмечая, что страховые компании с большей вероятностью будут платить за генерический антидепрессант, чем за новый брендовый препарат (генерический пароксетин стоит 10 долларов в месяц по сравнению с 200 долларами в месяц для Brisdelle). И из-за этого у фармацевтических компаний меньше стимулов платить за клинические испытания, поскольку они с меньшей вероятностью получат от них прибыль. Итак, нужны ли нам новые способы изучения различных способов использования лицензированных лекарств, отпускаемых по рецепту??
Создание доказательной базы
Для Дженны Вонг, исследователя из Университета Макгилла в Монреале, которая изучает использование антидепрессантов не по назначению, будущее не обязательно заключается в том, чтобы снова протащить старые лекарства через процесс утверждения регулирующими органами. Вместо этого она считает, что врачам в первую очередь нужно научиться лучше отслеживать показания к лекарствам.
Во многих местах по всему миру в рецепте на антидепрессант не указано, действительно ли он используется для лечения депрессии или нет. Франция – одна из немногих стран, в которых действует система оценки показаний к применению лекарств, требующая от фармацевтических компаний отслеживать их использование не по назначению. Там у компаний есть трехлетнее окно для оценки нелицензионного использования своих лекарств и получения дополнительных лицензий. Но создать подобную систему в большом масштабе будет сложно.
Вонг может отслеживать и изучать использование препарата не по назначению, потому что ведущий исследователь ее лаборатории, работая с врачами в Квебеке, создал базу данных, которая включает конкретные показания для их рецептов. Вонг говорит, что нам нужны доступные базы данных, которые собирают доказательства за или против использования не по назначению.
По ее словам, дело не в том, что использование не по назначению – это плохо, просто когда врачи находят эти дополнительные применения, они должны иметь возможность подкрепить это множеством доказательств. "Когда я разговаривал со многими врачами, они не знали, что некоторые виды применения не одобрены," она объясняет. Часто они также не знают, какое использование основано на достаточных доказательствах. "Использование не по прямому назначению без доказательств, вот что нас беспокоит."
Но чтобы отследить эти доказательства, нужно время, и результаты могут быть противоречивыми. Например, несколько исследований показывают, что использование бупропиона связано с более низким риском глаукомы, но несколько других показывают повышенный риск. Что делать врачу без дальнейших исследований??
Выбрать свой яд
По словам Джеффри Джексона, профессора внутренней медицины Медицинского колледжа Висконсина, история о том, как врачи открывают новые возможности использования антидепрессантов, обычно одинакова. Пациенты сообщают своим врачам, что их депрессия улучшилась не только после приема лекарств. Это происходило у людей с диспепсией, синдромом раздраженного кишечника, хронической тазовой болью, хроническим простатитом, фибромиалгией, головными болями и т. Д.
Некоторые антидепрессанты имеют несколько показаний, что означает, что они одобрены не только для психического здоровья, но и для других целей. Дулоксетин (Cymbalta), ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, имеет показания для психических расстройств, а также при нервных болях, таких как фибромиалгия или даже остеоартрит. Но сложность того, как пациенты реагируют на боль, означает, что одно лекарство или лечение не работают для всех. Поэтому другие антидепрессанты также часто используются не по прямому назначению для лечения боли. Согласно исследованию Джексона, они доказали свою эффективность в предотвращении мигрени и уменьшении выраженности хронической боли в спине и желудочно-кишечной боли.
Исследование Вонга показало, что трициклический антидепрессант амитриптилин, который разрешен только для лечения депрессии, почти всегда назначается по показаниям, не рекомендованным к применению, в основном при боли, бессоннице и мигрени. Другой антидепрессант, называемый тразодон, почти исключительно используется не по назначению при бессоннице.
Джексон написал несколько обзоров эффективности антидепрессантов в облегчении хронической боли. По его словам, они могут иметь довольно скромный эффект: "Если бы ваша боль была 8 из 10, она, вероятно, снизила бы вас до 5 [или] 6 из 10." Но это может иметь большое значение для чьей-то жизни.
– Это кривая колокола, – добавляет он. У некоторых пациентов реакция более резкая, у некоторых нет ответа, но в среднем реакция пациента скромная. Есть некоторые свидетельства того, что трициклические антидепрессанты немного более эффективны при контроле боли, но они также имеют больше побочных эффектов, так что это ситуация «выбери свой яд». "Это может быть трудным выбором для пациентов."
Вот почему Джексон будет пробовать разные лекарства, чтобы увидеть, что работает. "Я пытаюсь выяснить, какие из них работают для них, а какие не имеют безумных побочных эффектов," он говорит.
Не помогает то, что большинство людей действительно не знают, что делают антидепрессанты. Некоторые предполагают, что они сильно повлияют на их настроение или накалят их. "Я стараюсь подчеркнуть: ваша основная личность не меняется," говорит Джексон.
Люди, которые страдали от боли в течение многих лет, также могут защищаться, если врачи рекомендуют антидепрессант – они не хотят, чтобы им говорили, что боль только в их голове. "Я скажу: «Послушайте, все во Вселенной в вашей голове, боль ощущается в вашем мозгу.’"
Действительно, все больше данных свидетельствует о том, что одним из наиболее эффективных методов лечения боли является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) – изменение образа мыслей людей о боли с целью изменить то, как она себя чувствует. Аргумент Джексона, чтобы убедить пациентов, заключается в том, что антидепрессанты могут воздействовать непосредственно на их физические симптомы, но они также помогут при депрессии, которая сопровождается физическими страданиями.
Поскольку боль и депрессия идут рука об руку, исследователи тщательно отбирают пациентов с депрессией при изучении влияния антидепрессантов на боль. Это сделано для того, чтобы облегчить симптомы не только после облегчения депрессии. Такие исследования показывают, что действие антидепрессантов, в частности трициклических антидепрессантов, не зависело от воздействия на депрессию, говорит Джексон. Было некоторое совпадение, "но, похоже, есть эффект, который был отдельным от этого".
Да, ваше настроение улучшилось, но антидепрессант, похоже, также влияет на то, как ваше тело обрабатывает болевые сигналы.
И для облегчения боли требуется не такая большая доза, как для снятия депрессии. В клинике Джексона он будет постепенно доводить своих клиентов до более высоких доз антидепрессанта, пока их симптомы не улучшатся. Например, если он принимает трициклический антидепрессант амитриптилин, дозы могут увеличиваться до 300 мг в день для людей с депрессией. Но при болевых симптомах он начинает с 10 мг и медленно увеличивает дозу, пока пациент не почувствует себя лучше.
Он не надеется вылечить болезнь. "Но если я смогу сделать [людей] более функциональными и почувствовать себя лучше, это победа."
Хьюстон, у нас есть возможность
Ричард Каст, изучавший бупропион для лечения болезни Крона, продолжает искать новые способы применения старых препаратов. Его поиски привели его в области исследований, выходящие далеко за рамки поведенческой науки – помимо ВЗК, он углубился в методы лечения рака мозга, часто за счет использования антидепрессантов не по назначению.
По его словам, растет движение за перепрофилирование старых лекарств, но это все еще не обычная практика. "Обычное дело – получить миллиард долларов от какой-нибудь фармацевтической компании или какого-либо финансового агентства, а затем исследовать новые молекулы."
Вместо этого Каст сравнивает свою работу со сценой из Аполлона-13, где инженеры пытаются выяснить, как починить космический шаттл, используя обычные объекты, найденные в нем. Он объясняет, что у исследователей есть коробка с одобренными лекарствами: "Вот с чем нам нужно работать. Теперь, что мы можем увидеть в куче наркотиков, что мы потенциально можем использовать, чтобы делать то, что мы хотим?"
В последнее время он работает над организацией испытаний схем лечения рецидивирующей глиобластомы, типа рака головного мозга, который очень трудно лечить. Одна из схем называется CUSP9 и включает девять перепрофилированных препаратов, включая антидепрессант сертралин. Ни один из этих препаратов не показан для лечения рака, но вместе они предназначены для блокирования путей роста опухоли. И хотя девять лекарств кажутся множеством, все они хорошо переносятся и доступны по цене, что необычно для лечения рака.
Каст согласен с тем, что продолжает добывать потенциальные наркотики не по назначению. Тот факт, что лекарство считается антидепрессантом, не означает, что он не может помочь в лечении других заболеваний. И они так часто используются не по прямому назначению, что ярлык «антидепрессант» теперь может быть неправильным.
"Мы используем это название, но на самом деле это не «антидепрессанты»," он говорит. "Они блокируют определенный нейротрансмиттерный насос." Как бы мы это ни называли – серотониновым агентом, засорением нейромедиаторных насосов, чем-то совершенно другим – "препарат делает то, что должен делать в мозгу."
Он предлагает еще один пример того, как антидепрессанты могут помочь в лечении рака: антидепрессант миртазапин может резко повысить аппетит у людей с раком и предотвратить подавление аппетита, связанное с лечением заболевания. Но, как и многие другие выводы, полученные при назначении препаратов не по прямому назначению, идея остается интригующей и на данный момент неясной.
"Никто не будет финансировать исследования так, как я," говорит поданный в отставку Каст. "Это не то, чего ожидают люди. Это не то, что ты должен делать."