Несколько исследовательских групп недавно преуспели в том, чтобы произвести заразные прионы с прионным белком, произведенным бактериями в пробирках при последовательных и условиях, которыми управляют. Такие синтетические прионы – критический инструмент, чтобы учиться, как прионы вызывают болезнь в целом и проверить гипотезу «только для белка», которая указывает, что сам прионный белок мутанта может вызвать болезнь, поглотив другие прионные белки, чтобы сформировать совокупности, которые токсичны к нервным клеткам.
Джийан Ма, от Научно-исследовательского института Ван Анделя в Гранд-Рапидсе, США и коллегах проверил, совпадают ли свойства искусственно произведенных прионов с теми из естественных вызывающих болезнь прионов, и идентична ли болезнь, вызванная синтетическими прионами, естественной прионной болезни.Они демонстрируют, что подобный классическим вызывающим болезнь прионам, синтетические прионы заразны зависимым от концентрации способом и в состоянии вызвать прионную болезнь у нормальных мышей не только непосредственным впрыском в мозг (который является самым легким, но не естественный способ прионной передачи), но также и другими маршрутами. Исследователи также показывают, что синтетические прионы вызвали патологические изменения, типичные для классической прионной болезни, включая распространение определенного для болезни прионного накопления белка и маршрута и механизма вторжения в нервные клетки в мозгу.
Они приходят к заключению, что их результаты «демонстрируют подобие искусственно произведенного приона возбудителю инфекции в TSEs [передающиеся губкообразные энцефалопатии, другой термин для прионных болезней] и представляют сильные свидетельства поддержки для прионной гипотезы».Приблизительно 15% человеческой прионной болезни наследственны и вызваны доминирующими мутациями в человеческом гене PRP. Мутации, как думают, предрасполагают получающиеся белки белка PRP, чтобы приспособить структуру болезни и привести в действие каскад, который убивает нервные клетки. Большая часть исследования унаследованной человеческой прионной болезни у мышей сосредоточилась на смешивании прионов человека мутанта – изолированный от человеческих пациентов или произвела трансгенными мышами, несущими ген человека мутанта – с нормальными прионами мыши, чтобы установить, заразны ли прионы человека мутанта, т.е. могут ли они изменить нормальные белки на структуру, связанную с болезнью (или форма).
Джон Коллиндж, из Университетского колледжа Лондона, Великобритания и коллеги ответил на ключевой вопрос относительно таких исследований, а именно, ли суперналожение патогенной человеческой мутации PrP в мышь, у PrP (который подобен, но не идентичен) будут те же самые структурные последствия, как происходят в человеческом мозгу. Они сосредоточились на определенной мутации, лежащей в основе унаследованной формы человеческой прионной болезни под названием болезнь Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS). Эта мутация вызывает замену аминокислоты (пролин к лейцину) в прионном белке, человеческий PrP 102L, если коротко.
В мозгу пациентов с болезнью GSS этот прион мутанта (GSS-102L) сосуществует с разнородной смесью нормального PrP и других производных PrP, которые этому так или иначе удается поглотить в формирующиеся совокупности, которые токсичны к нервным клеткам.Чтобы характеризовать возможности передачи GSS-связанных прионов, исследователи проверили, зависела ли способность GSS P102L вызвать прионную болезнь у мышей от того, что присутствовали другие типы прионных белков и производных.
Они исследовали, могли ли бы прионы GSS P102L заразить трансгенных мышей, которые выражают человеческого мутанта 102L PrP, человеческий нормальный PrP или нормальная мышь PrP. Вводя чистую подготовку прионов GSS P102L в мозги трех различных типов мышей, они нашли, что прионы GSS P102L могут только заразить трансгенных мышей, выражающих человека 102L PrP, т.е. те, которые несут идентичный ген человека мутанта. Мыши, выражающие нормальный человеческий PrP или нормальную мышь PrP, были абсолютно стойкими к заражению прионами GSS-102L.
«Коллективно», исследователи говорят, их данные «устанавливают, что прионы GSS-102L, которые копируют с высокой эффективностью в хозяине, выражающем человеческий PrP 102L, неспособны размножить дикий тип использования [нормальный] человеческий PrP или мышь дикого типа PrP как основание». Эти результаты отличаются от свойств передачи, о которых сообщают, прионов, произведенных у оспариваемых мышей GSS-P102L, выражающих мышь PrP 101L (эквивалентная мутация в тесно связанном, но не идентичной мыши PrP): такие прионы с готовностью заражают животных, выражающих нормальную человеческую или нормальную мышь PrP. Комментируя несоответствие, исследователи предполагают, что суперналожение человека на мутации мыши, возможно, произвело экспериментальные прионные штаммы с различными особенностями передачи от тех из подлинных человеческих прионных штаммов. В целом, они приходят к заключению, что «будущее трансгенное моделирование инфекционных прионных болезней должно сосредоточить исключительно на выражении человека мутанта PrP, поскольку другие подходы могут произвести новые экспериментальные прионные штаммы, которые не связаны с человеческой болезнью».
Лучшие инструменты и лучшие парадигмы, чтобы изучить прионные болезни должны помочь пониманию того, как эти болезни, распространение и опустошает мозги млекопитающих, и в конечном счете приводит к эффективным стратегиям лечения и предотвращения.