Согласно исследованию, опубликованному в Cancer, было обнаружено, что сывороточные уровни ANGPT2, белка, связанного с ангиогенезом (образованием кровеносных сосудов), предсказывают ответ и влияют на результаты лечения с помощью класса иммунотерапевтических средств, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек, у пациентов с запущенной меланомой. Immunology Research, журнал Американской ассоциации исследований рака.
Ингибиторы иммунных контрольных точек – это препараты, которые блокируют определенные белки, чтобы высвободить "тормоза" на определенные иммунные клетки, что позволяет им атаковать раковые клетки.
Исследование показало, что ANGPT2 также может служить мишенью для комбинированной терапии ингибиторами иммунной контрольной точки и ангиогенеза.
"В этом исследовании мы обнаружили, что ANGPT2 является прогностическим и прогностическим биомаркером ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1," сказал F. Стивен Ходи, доктор медицины, директор Центра меланомы в Институте рака Дана-Фарбер, профессор медицины и исследователь Центра Людвига Гарвардской медицинской школы в Бостоне. "Мы нашли дополнительные доказательства, указывающие на роль ангиогенных факторов в иммунной регуляции и возможность воздействия на иммунную систему и ангиогенные факторы с помощью комбинаций при лечении рака."
Ходи объяснил, что специфические аспекты опухолевых клеток, иммунных клеток и других компонентов микроокружения опухоли усложняют биологию рака, что делает идентификацию тканевых биомаркеров, которые могут предсказать реакцию на ингибиторы иммунных контрольных точек. По его словам, один из способов решить эту проблему – определить биомаркеры сыворотки, которые можно легко измерить и отслеживать.
В этом исследовании Ходи и его коллеги изучали роль ангиогенного фактора ANGPT2 в иммунной регуляции и его потенциальную роль в качестве биомаркера для ингибиторов иммунных контрольных точек. ANGPT2 является регулятором созревания кровеносных сосудов и способствует ангиогенезу. В предыдущих исследованиях этот белок был связан с устойчивостью к лечению бевацизумабом (Авастином), терапевтическим антителом, нацеленным на другой фактор ангиогенеза, VEGF.
Исследователи изучили образцы сыворотки, собранные до и в течение трех месяцев после начала лечения у 48, 43 и 43 пациентов с запущенной меланомой, получавших анти-CTLA-4 антитело ипилимумаб (Yervoy), ипилимумаб плюс бевацизумаб и терапевтическое средство против PD1 ( ниволумаб [Опдиво] или пембролизумаб [Кейтруда]) соответственно. Пациенты были участниками трех различных клинических испытаний, в которых были доступны данные о выживаемости.
Около 17, 20 и 37 процентов пациентов в трех исследованиях имели полный или частичный ответ, и среднее время наблюдения для всех из них вместе составляло 33 месяца.
Исследователи обнаружили, что среди пациентов, получавших только ипилимумаб, средняя общая выживаемость (ОВ) у пациентов с высоким или низким уровнем ANGPT2 в сыворотке крови до начала лечения составляла 12.2 месяца и 28.2 месяца соответственно. У пациентов, получавших ипилимумаб плюс бевацизумаб, медиана ОВ составила 10.9 против 19.3 месяца.
У пациентов, получавших анти-PD1, средняя ОС составляла 7.3 месяца среди пациентов с высоким уровнем ANGPT2 до лечения; медиана ОВ еще не была достигнута у пациентов из группы с низким уровнем риска, так как более половины пациентов были живы на момент составления настоящего отчета.
Чтобы понять, как изменения уровней ANGPT2 в сыворотке при лечении влияют на клинические исходы, исследователи вычислили кратное изменение уровней белка до и во время лечения и обнаружили, что у пациентов, получавших только ипилимумаб, у пациентов с уровнями ANGPT2 ниже и выше кратного – изменить отсечку 1.25 имели ОС 12.4 и 28.1 мес соответственно. Они сделали аналогичные наблюдения у пациентов из исследования ипилимумаб плюс бевацизумаб, но разница не была статистически значимой.
Все пациенты в этих двух исследованиях, у которых уровни ANGPT2 увеличились как минимум на 25 процентов, имели стабильное или прогрессирующее заболевание, за исключением одного пациента, у которого был частичный ответ.
Когда исследователи объединили данные пациентов в трех группах, пациенты с высокими уровнями ANGPT2 до лечения и большими кратными изменениями имели худшую выживаемость, а пациенты с низким уровнем белка до лечения и небольшими кратными изменениями имели лучшую выживаемость. Пациенты с высокими уровнями ANGPT2 перед лечением и небольшими кратными изменениями, а также пациенты с низкими уровнями ANGPT2 перед лечением и большими кратными изменениями имели промежуточную выживаемость. Эта корреляция между динамическими уровнями ANGPT2 и выживаемостью усиливает роль этого белка как прогностического биомаркера.
Чтобы понять механизм, с помощью которого ANGPT2 влияет на клинические исходы, исследователи провели лабораторные тесты с использованием определенного подмножества макрофагов (типа иммунных клеток), присутствующих в микросреде опухоли, и обнаружили, что ANGPT2 увеличивает экспрессию PD- L1 на этих ячейках. PD-L1 – это белок, который играет роль в подавлении иммунитета, а некоторые ингибиторы иммунных контрольных точек нацелены на ось PD-1 / PD-L1.
"Эти исследования in vitro показали, что ангиогенные факторы не только играют роль в формировании кровеносных сосудов в опухолях, но также обладают иммунорегулирующими эффектами; следовательно, терапевтические средства, которые ингибируют ангиогенез, могут синергизировать с блокадой иммунных контрольных точек," Ходи сказал. "Тем не менее, мы хотели бы подтвердить результаты этого исследования на большем количестве пациентов в будущем," добавил он.
Исследователи проводят фазу I испытания комбинации тремелимумаба (другого агента против CTLA-4) и антитела ANGPT2 у пациентов с запущенной меланомой.
Ограничения включают скромный размер выборки и ретроспективный характер исследования, отметил Ходи.