Ул. Исследователи детской исследовательской больницы Джуда раскрыли происхождение и выявили мутации, связанные с сложной формой острого лейкоза. Это знаменательное исследование появилось сегодня как предварительная онлайн-публикация в журнале Nature и закладывает основу для более эффективного лечения пациентов с раком высокого риска.
Исследование было сосредоточено на остром лейкозе со смешанным фенотипом (MPAL), подтипе острого лейкоза, на который приходится около 3 процентов из примерно 3500 случаев острого лейкоза у детей, ежегодно диагностируемых в США.S. MPAL также встречается у взрослых. Их лечение сложно, потому что MPAL не вписывается в единый диагноз, но включает признаки как острого лимфобластного лейкоза, так и острого миелоидного лейкоза. Эти маркеры, которые помогают определить лечение, иногда меняются со временем или лечением, в некоторых случаях достаточно, чтобы изменить диагноз с MPAL на AML или наоборот.
"У ОЛЛ и ОМЛ очень разные методы лечения. Но у MPAL есть особенности и того, и другого, поэтому вопрос о том, как лучше лечить пациентов с MPAL, стал проблемой для сообщества лейкозов во всем мире, и долгосрочная выживаемость пациентов была низкой," сказал Чарльз Маллиган, MBBS, M.D., член Св. Джуд Кафедра патологии. Он и Хирото Инаба, м.D., Ph.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Jude Department of Oncology, являются авторами-корреспондентами исследования. Долгосрочная выживаемость для молодых пациентов с MPAL составляет от 47 до 75 процентов, по сравнению с более чем 90 процентами для молодых пациентов с ОЛЛ и от 65 до 75 процентов для пациентов с AML.
Выводы
В этом исследовании ученые определили мутации, которые определяют два наиболее распространенных подтипа MPAL: B / миелоидный и T / миелоидный. Исследователи также сообщили о доказательствах того, что некоторым пациентам с MPAL может быть полезна существующая таргетная терапия, включая ингибиторы, нацеленные на тирозинкиназу FLT3. Фермент стимулирует рост лейкозных клеток.
Ученые также показали, что мутации присутствовали в процессе развития "незрелый" клетки крови, включая гемопоэтические (кровяные) стволовые клетки, которые дают начало всем другим типам клеток крови. Это открытие помогает устранить необъяснимый признак MPAL – почему лейкозные клетки имеют как миелоидные, так и лимфоидные особенности. Напротив, ОЛЛ и ОМЛ включают один тип миелоидных или лимфоидных клеток крови.
"Эти данные свидетельствуют о том, что основополагающая мутация возникает на ранней стадии развития клеток крови, в некоторых случаях в гемопоэтических стволовых клетках, и приводит к острому лейкозу с особенностями как миелоидных, так и лимфоидных клеток," сказал Томас Александр, M.D., ранее Св. Джуд, а теперь из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Александр, Чжаохуэй Гу, Ph.D., и Илария Якобуччи, Ph.D., оба монастыря св. Иуда, кафедра патологии, являются первыми авторами.
Якобуччи использовал методы секвенирования отдельных клеток для отслеживания мутаций в гемопоэтических стволовых клетках у пациента с подтипом T / миелоидного MPAL и пациента с подтипом M / миелоидного MPAL. У пациентов были разные генетические изменения.
В более широком смысле, исследование добавляет данные из генетики рака в поддержку модели развития системы крови, в которой судьба развивающихся клеток крови (клеток-предшественников) определяется на более поздних этапах процесса развития, чем считалось ранее.
"Эти результаты предлагают скачок в понимании этого заболевания, который обеспечивает генетическую основу для разработки клинических испытаний для разработки более эффективных методов лечения MPAL," Инаба сказал.
Основываясь на результатах, исследователи предложили обновить классификацию острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения, включив в него три новых подтипа MPAL. Они включают два подтипа, сигнатурные мутации которых в генах WT1 и ZNF384 были идентифицированы в этом исследовании.
Секвенирование нового поколения
Результаты основаны на том, что, вероятно, является наиболее полным геномным анализом MPAL. Исследователи использовали секвенирование следующего поколения, включая секвенирование всего генома, всего экзома и РНК, для анализа 115 образцов лейкемии от педиатрических пациентов с MPAL. Исследовательские центры и другие организации в США.S., Европа, Израиль, Азия и Австралия предоставили образцы.
Экзом – это часть генома, которая несет кодирующую белок область. Секвенирование РНК обеспечивает моментальный снимок экспрессируемых генов. Результаты включали данные, полученные в рамках инициативы «Терапевтически применимые исследования для выработки эффективных методов лечения» (TARGET) Национального института рака.
Мутации MPAL
Ранее были идентифицированы четыре подтипа MPAL, но до этого исследования генетическая основа подтипов T / миелоида и B / миелоида оставалась загадкой.
Исследователи показали, что подтипы T / миелоида и B / миелоида генетически различаются, но имеют сходство с другими подтипами лейкемии.
Например, WT1 был наиболее часто мутировавшим геном фактора транскрипции в T / миелоидном MPAL. WT1 также обычно изменяется в подтипе ALL, называемом ALL – ранний предшественник Т-клеток. Исследователи внимательно изучили и обнаружили, что ранний предшественник Т-клеток ALL и T / миелоидный MPAL имеют другие молекулярные сходства и могут получить пользу от аналогичных методов лечения, включая методы лечения, нацеленные на сигнальные пути клеток.
Напротив, 48 процентов случаев B / миелоидного MPAL несли перестройки в гене фактора транскрипции ZNF384. Также сообщалось о перестройке гена в случаях B-ALL. Когда исследователи внимательно изучили случаи B-ALL и B / миелоидного MPAL с перегруппировкой ZNF384, они обнаружили, что эти заболевания неразличимы.
"Это биологически и клинически важно," Маллиган сказал. "Полученные данные предполагают, что перестройка ZNF384 определяет отдельный подтип лейкемии, и это изменение следует использовать для руководства лечением."