Новый биомаркер, обнаруженный командой, в которую входят исследователи из Penn Medicine, выявляет пациентов с агрессивной формой лимфомы, которые вряд ли ответят на целевое лечение ибрутинибом. Это клинически действенное открытие, которое поможет врачам выбрать правильное лечение для пациентов с активированной B-клеточной диффузной большой B-клеточной лимфомой (ABC-DLBCL), которые несут в себе эти недавно выявленные мутации в гене BCL10.
Результаты были представлены на пленарной научной сессии 62-го ежегодного собрания Американского общества гематологов & Экспозиция декабрь. 6 (аннотация №3). Kojo S. J. Еленитоба-Джонсон, доктор медицины, Питер С. Новелл, доктор медицины, профессор Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете и директор Центра персонализированной диагностики, выступает в качестве соавтора.
"Это механизм сопротивления, который ранее недооценивался," Эленитоба-Джонсон сказал. "Ибрутиниб мог бы быть кандидатом для таких пациентов, но если у них есть эти мутации BCL10, следует выбрать другой путь лечения."
Ибрутиниб – это таргетная терапия, которая блокирует белок, называемый "Тирозинкиназа Брутона," который является частью пути, который помогает В-клеткам процветать. Блокирование BTK может заставить В-клетки, в том числе раковые В-клетки, умирать или препятствовать их делению. Доказана эффективность препарата при лечении рецидивирующих и рефрактерных форм лимфом и лейкозов, но не всех.
Исследователи обнаружили, что мутации в BCL10 способствуют возникновению аномальных сигнальных путей, которые позволяют клеткам обходить блокаду препарата.
Нормальный BCL10 связывается с двумя другими белками, известными как CARD11 и MALT1, чтобы запускать передачу сигналов NF-kB, которая важна для нормальной функции B-клеток. Однако мутации в BCL10 нарушают этот путь, и механизмы, с помощью которых это достигается, не совсем понятны. С помощью ряда сложных методов, включая цироэлектронную микроскопию, исследователи обнаружили, что мутировавший BCL10 может объединять усилия с другими клеточными виновниками, чтобы стимулировать рост лимфомы и устойчивость к лечению, но не было ясно, что это были за.
Вот тут и пришли исследователи Penn Medicine, обладающие глубокими знаниями в технологии, известной как протеомный анализ на основе масс-спектрометрии, которая позволяет еще глубже изучить нюансы белковых комплексов. Они определили новые взаимодействия, в том числе NF-κB2 и TAB1, которые показали, как клетки способны уклоняться от приема препарата с помощью вспомогательной передачи сигналов. Если бы это была эстафета, в "обычный" пациенту, лекарство выбьет дубинку из руки первого бегуна, чтобы предотвратить рак. Но с этими мутациями бегун из другой команды набрасывается с новой дубинкой, чтобы помочь закончить.
"Прекращение передачи сигналов наверху было бы несущественным, потому что этот белок теперь приобрел новую способность, которая подрывает механизм, с помощью которого лекарство может эффективно действовать как ингибитор в лимфомах, несущих эти мутации," Эленитоба-Джонсон сказал.
Полученные данные пополняют растущий список генетических факторов рака, которые продолжают помогать в разработке планов лечения пациентов с лимфомой. DLBCL является наиболее распространенным подтипом лимфом у взрослых, с более чем 25000 новых случаев в год в Соединенных Штатах. ABC-DLBCL – одна из самых агрессивных форм.
"Точная медицина – это цель, при которой индивидуальная терапия, основанная на генетике и других факторах, позволяет нам лечить пациентов правильным лекарством от правильного заболевания в правильной дозе и в нужное время," Эленитоба-Джонсон сказал. "Выявление этих новых механизмов укрепляет этот подход для пациентов с этим типом лимфомы."