Гипоксия или недостаточное насыщение тканей кислородом – это состояние, часто возникающее при всех солидных опухолях, таких как меланома кожи. Клетки меланомы не только способны пережить кислородное голодание, но и использовать его в своих интересах, подавляя противоопухолевый иммунный ответ и развивая механизмы устойчивости к традиционным противораковым методам лечения. Ключевым геном, отвечающим за адаптацию раковых клеток к гипоксии, является HIF-1α (фактор, индуцируемый гипоксией-1 альфа).

Во главе с доктором. Бассам Джанджи, руководитель исследовательской группы опухолевой иммунотерапии и микросреды (TIME) в Люксембургском институте здравоохранения (LIH) и в сотрудничестве с онкологическим центром Густава Русси во Франции и Научно-исследовательским институтом точной медицины Thumbay при Медицинском университете Персидского залива в Объединенных Арабских Эмиратах. Эмирейтс, команда использовала технологии редактирования генов, чтобы показать, как нацеливание на HIF-1α может не только подавлять рост опухоли, но и направлять цитотоксические (токсичные для клеток) иммунные клетки в раковые ткани. Это открытие стало новой ценной целью сделать устойчивые меланомы более уязвимыми для доступных противораковых методов лечения. Их результаты были недавно опубликованы в авторитетном журнале Oncogen Journal.

Меланома – это тип рака кожи, который развивается из меланоцитов, клеток, которые отвечают за производство пигментов. Если меланомы не обнаружены на ранней стадии, их труднее лечить, а возникающая резистентность к лечению является важным препятствием на пути их эффективного лечения. Из-за быстрого роста и низкого кровоснабжения солидные опухоли, включая меланому, часто имеют участки гипоксии. Гипоксия или снижение содержания кислорода в микроокружении опухоли обычно вызывает гибель опухолевых клеток.

"Однако некоторые солидные опухоли эволюционировали, чтобы выжить в этом враждебном микроокружении, активируя HIF-1α, ген, который, как сообщается, является основным фактором, опосредующим адаптивный ответ на изменения уровня кислорода в тканях," объясняет доктор. Джанджи. Уильям Джи. Кэлин-младший, сэр Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенца были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2019 году за открытие HIF-1α и за то, как клетки используют его для определения гипоксии. Сообщалось также, что гипоксия ответственна за отсутствие ответа опухоли на обычные противораковые методы лечения и может предотвратить проникновение иммунных клеток в опухоль. Поэтому крайне важно понимать механизмы, с помощью которых раковые клетки преодолевают эту гипоксическую среду, чтобы повысить эффективность доступных противораковых методов лечения.

В этом контексте команда во главе с доктором. Джанджи стремился инактивировать функциональность гена HIF-1α с помощью технологии редактирования генов CRISPR и исследовать влияние такой инактивации на рост опухоли, инфильтрацию иммунных клеток и реакцию на иммунотерапию на мышиной доклинической модели меланомы.

"Наше исследование показало, что блокирование активности HIF-1α значительно ингибирует рост меланомы и усиливает инфильтрацию иммунных клеток в микроокружение опухоли за счет увеличения высвобождения CCL5, четко определенного медиатора, участвующего в продвижении цитотоксических иммунных клеток на поле битвы опухолей," резюмирует доктор. Одри Лекё, первый автор публикации. Важно отметить, что исследование также показало, что сочетание препаратов, предназначенных для остановки гипоксии, значительно улучшает иммунотерапию меланомы.

Когда результаты были проверены ретроспективно в когорте из 473 пациентов с меланомой, гипоксический характер опухолей был коррелирован с ухудшением исходов и отсутствием инфильтрации иммунных клеток в опухоли, что считается основной характеристикой устойчивости опухоли к иммунотерапии.

"В совокупности наши данные убедительно свидетельствуют о том, что терапевтические стратегии, разрушающие HIF-1α, могут модулировать микросреду опухоли, позволяя проникать в иммунные клетки. Такие стратегии могут быть использованы для улучшения иммунотерапии рака на основе вакцин и блокады иммунных контрольных точек у пациентов с меланомой, не отвечающих на лечение," заключает доктор. Chouaib и доктор. Джанджи из Медицинского университета Персидского залива и Люксембургского института здоровья соответственно.