Диаграммы исследования ‘геномной биографии’ формы лейкемии

Новое исследование, проведенное учеными из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, дает представление о том огромном объеме информации, который можно получить, проанализировав геном большой коллекции образцов лейкозной ткани.

Анализируя генетический материал хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и нормальных тканей более 500 пациентов, исследователи выявили десятки генетических аномалий, которые могут вызывать заболевание, в том числе два, которые ранее никогда не были связаны с раком человека. Они начали отслеживать, как некоторые из этих аномалий влияют на течение болезни и ее подверженность лечению. И они начали отслеживать эволюционный путь ХЛЛ, поскольку его постоянно меняющийся геном порождает новые группы и подгруппы опухолевых клеток у одного пациента.

Этот тип информации имеет решающее значение, поскольку лечение ХЛЛ все больше зависит от уникальных генетических особенностей опухоли каждого пациента. Традиционные схемы химиотерапии теперь дополняются лекарствами, нацеленными на конкретный набор генов-правонарушителей в раковых клетках.

"Секвенирование ДНК ХЛЛ многое нам научило нас о генетической основе заболевания," сказала Кэтрин Ву, доктор медицины, из Дана-Фарбер, Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также Бригама и женской больницы, ведущего автора исследования, которое сегодня публикуется в журнале Nature. "Однако предыдущие исследования были ограничены относительно небольшим количеством проанализированных образцов опухолевой ткани и тем фактом, что эти образцы были взяты на разных этапах процесса лечения у пациентов, получавших разные лекарственные препараты.

"В нашем новом исследовании мы хотели определить, дает ли анализ образцов тканей большой группы пациентов, получавших одинаковое лечение, статистическую мощность, необходимую для изучения болезни во всем ее генетическом разнообразии – для установления связи между определенными мутациями и агрессивностью болезни. , и обозначить появление новых мутаций и их роль в развитии болезни," она продолжила. "Наши результаты демонстрируют широкий спектр идей, которые можно получить с помощью этого подхода."

"Это исследование также дает представление о том, как может выглядеть следующий этап крупномасштабных усилий по секвенированию генома," сказал Дэн Ландау, доктор медицины, из Дана-Фарбер, Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также больницы Бригама и женщин, первого автора исследования. "Растущий размер выборки позволяет нам начать активно участвовать в сложном взаимодействии между различными мутациями, обнаруженными в любой отдельной опухоли, а также реконструировать эволюционные траектории, в которых эти мутации приобретаются, чтобы позволить злокачественному новообразованию процветать и преодолеть терапию."

Ву и ее команда собрали образцы опухолей и нормальных тканей у 538 пациентов с ХЛЛ, 278 из которых участвовали в немецком клиническом исследовании, которое помогло определить стандартное лечение этого заболевания. Они выполнили секвенирование всего экзома (WES) для каждого образца, прочитав генетический код буква за буквой в участках ДНК, которые содержат код для создания белков. Анализ данных позволил сделать ряд выводов:

Исследователи идентифицировали десятки генетических аномалий, которые могут играть роль в ХЛЛ, включая 44 мутировавших гена и 11 генов, которые были чрезмерно или недостаточно скопированы в клетках ХЛЛ. Два мутировавших гена – RPS15 и IKZF3 – ранее не были связаны с раком человека.

Почти у 9 процентов пациентов были мутации в пути MAPK-ERK, сети белков, передающих сигналы роста. У некоторых пациентов исследователи выявили новые типы молекулярных ошибок, которые позволяют гену рака MYC становиться сверхактивным.

Многие из мутаций, обнаруженных в гене BRAF, произошли рядом, но не в месте, наиболее часто вызывающем другие виды рака.

Было обнаружено, что определенные генные мутации особенно часто встречаются в опухолевой ткани у пациентов, которые уже прошли лечение, что позволяет предположить, что эти мутации помогают восстановиться болезни после начальной терапии.

Исследователи составили черновой вариант "молекулярная биография" ХЛЛ путем определения того, какие мутации имеют тенденцию возникать на ранней или поздней стадии заболевания. Они также определили мутации, которые часто происходят парами, одна за другой.

Исследователи обнаружили, что терапия имеет тенденцию вызывать более короткие ремиссии у пациентов, опухоли которых несут мутации в генах TP53 или SF3B1.

Путем сравнения образцов опухолей, собранных до лечения и после рецидива, "мы обнаружили, что геномная эволюция после терапии является скорее правилом, чем исключением," У заметил. "Определенные мутации присутствовали в большем количестве лейкозных клеток в образце после рецидива, показывая, что эти мутации, по-видимому, позволяют опухоли сохраняться." Ву и ее коллеги наблюдали три общих закономерности в этих изменчивых мутациях.

"Обширность наших результатов показывает, чего мы сможем достичь, если систематически секвенируем и проанализируем большие группы образцов опухолевой ткани с определенным клиническим статусом," отметил Гад Гетц, доктор философии из Института Броуда и Массачусетской больницы общего профиля, соавтор статьи. "Наша работа позволила нам открыть новые гены рака, начать наметить эволюционный путь ХЛЛ и продемонстрировать, что конкретные мутации влияют на реакцию пациентов на терапию. Эти открытия лягут в основу точной медицины ХЛЛ и других типов опухолей."