Ученые, возможно, разработали первую целевую пероральную агностическую терапию опухолевого типа – лекарство от рака, которое сравнительно хорошо работает при многих видах рака, независимо от возраста пациента. В клинических испытаниях взрослых и детей с 17 различными типами запущенного рака лечение ларотректинибом дало ответ у 76% пациентов. Ответ на ларотректиниб был устойчивым, при этом 79% ответов продолжались через 12 месяцев после начала лечения.
Исследование будет представлено сегодня на брифинге для прессы и представлено на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2017 г.
Ларотректиниб является селективным ингибитором слитых белков киназы рецептора тропомиозина (TRK), которые являются продуктом генетической аномалии, когда ген TRK в раковой клетке сливается с одним из многих других генов. По оценкам, эта аномалия возникает примерно в 0.5% – 1% многих распространенных видов рака, но более 90% некоторых редких видов рака, таких как рак слюнной железы, форма юношеского рака молочной железы и детская фибросаркома.
"Слияния TRK встречаются редко, но встречаются при многих различных типах рака. Фактически, на данный момент трудно найти тип рака, при котором не сообщалось о слияниях TRK," сказал ведущий автор исследования Дэвид Хайман, доктор медицинских наук, руководитель отдела ранней разработки лекарств в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга в Нью-Йорке. "Эти результаты воплощают первоначальное обещание точной онкологии: лечение пациента в зависимости от типа мутации, независимо от того, где возник рак. Мы полагаем, что резкий ответ опухолей с помощью слияния TRK на ларотректиниб поддерживает широко распространенное генетическое тестирование пациентов с запущенным раком, чтобы увидеть, есть ли у них эта аномалия."
Об исследовании
Исследователи проанализировали данные 55 пациентов со слияниями TRK, включенных в три текущих клинических испытания фазы I и фазы II. У всех пациентов (12 детей и 43 взрослых) был местнораспространенный или метастатический рак, включая рак толстой кишки, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, слюны и желудочно-кишечного тракта, а также меланома и саркома.
"Этот набор данных, подлежащий независимой центральной радиологической оценке, будет представлен в FDA для утверждения регулирующими органами ларотректиниба. В случае утверждения ларотректиниб может стать первой терапией любого типа, которая будет разработана и одобрена одновременно для взрослых и детей, а также первой целевой терапией, которая будет показана для молекулярного определения рака, охватывающего все традиционно определенные типы опухолей," сказал доктор. Хайман.
Основные выводы
У первых 50 пациентов с 17 различными типами рака, которые участвовали в исследовании достаточно долго, чтобы сделать не менее двух сканирований, 38 (76%) из этих пациентов имели ответ. Из них трое пациентов с детской саркомой, ранее не поддающейся хирургическому вмешательству, были подвергнуты потенциально излечимой операции после того, как ларотректиниб уменьшил опухоли.
Средняя продолжительность ответа на лечение еще не достигнута, поскольку большинство пациентов все еще реагируют на лечение. Через 12 месяцев после начала лечения у 79% пациентов, ответивших на лечение, не наблюдается прогрессирования. На сегодняшний день наибольшая продолжительность ответа на лечение составила 25 месяцев и продолжается.
Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость и легкое головокружение, чего и следовало ожидать, поскольку нормальный белок TRK играет роль в контроле баланса. Пациентам не нужно прекращать лечение из-за побочных эффектов.
"Поскольку ларотректиниб был разработан для нацеливания только на TRK, он очень хорошо переносится и не вызывает многих побочных эффектов, связанных с химиотерапией и многоцелевой терапией," сказал доктор. Хайман.
О слияниях TRK
Слияния TRK были впервые обнаружены при раке толстой кишки в 1982 году, но только последние технологические достижения, в частности секвенирование следующего поколения (NGS), позволили систематически обнаруживать эту аномалию. На сегодняшний день ученые обнаружили более 50 различных генов-партнеров, которые сливаются с одним из трех генов TRK (NTRK 1, 2 и 3).
Слияния TRK возникают на ранних стадиях развития рака и остаются по мере роста и распространения опухоли. Аномальные слитые белки TRK постоянно "включенный," посылая сигналы раковым клеткам, чтобы они продолжали расти и делиться. "Сплавы TRK похожи на выключатель зажигания от рака," сказал доктор. Хайман.
Хотя существуют и другие экспериментальные методы лечения, которые блокируют TRK вместе с другими белками, ларотректиниб является первым, кто селективно блокирует TRK. Эта характеристика улучшает эффективность препарата, снижая при этом побочные эффекты.
В 2016 году FDA присвоило ларотректинибу статус прорывной терапии для лечения неоперабельных или метастатических солидных опухолей у детей и взрослых с положительным результатом слияния TRK или метастатических солидных опухолей, которые ухудшились, несмотря на системную терапию, или которые не имеют приемлемых альтернативных методов лечения. Обозначение служит для ускорения разработки и обзора новых многообещающих лекарств для лечения серьезных или опасных для жизни заболеваний.
Следующие шаги
Исследователи определили то, что, по их мнению, является основным средством, с помощью которого опухоли могут стать устойчивыми к ларотректинибу, и они изучают другую терапию, нацеленную на TRK, LOXO-195, для лечения пациентов с раком, который возобновляется после первоначального ответа на ларотректиниб.